内质网应激诱导自噬在缺血预适应和致死性缺血中的不同作用

缺血预适应和致死性缺血均激活自噬，但自噬在两种状态的效应截然相反。我们推测预缺血和致死性缺血引起不同程度的内质网(ER)应激，诱发自噬：缺血预适应上调热休克蛋白(HSPs),激活自噬以降解异常蛋白，防止过度ER应激引发的细胞凋亡；但致死性缺血时，自噬则经由ER应激凋亡途径或激活cathepsins引发细胞凋亡。本课题拟采用大鼠大脑中动脉局灶脑缺血预适应模型以及原代培养神经元缺糖缺氧预适应模型，在整体和细胞水平应用多种分子生物学方法研究ER应激诱导自噬在缺血预适应和致死性缺血中的不同作用，旨在：① 研究脑缺血预适应过程ER应激、HSPs、PKCs与自噬激活的关系，阐明缺血预适应激活自噬的信号通路；②探讨缺血预适应和致死性缺血引起自噬保护和损伤作用的机制，阐明两种病理状态自噬下游信号的差异，明确自噬双刃剑作用的分界线；③探索ER应激诱导剂能否用于预防性治疗缺血性脑中风，为治疗脑缺血提供新思路。

缺血预适应和致死性缺血均激活自噬，但自噬在两种病理状态的效应截然相反，预缺血和致死性缺血引起不同程度的内质网(ER)应激，我们认为ER应激可能与自噬的双刃剑作用相关。本课题通过建立大鼠大脑中动脉局灶脑缺血预适应模型以及培养神经元缺糖缺氧预适应模型，在整体和细胞水平应用多种分子生物学方法探索ER应激诱导的自噬在缺血预适应和致死性缺血中的不同作用，研究发现：①证明缺血预适应适宜地激活ER应激，上调热休克蛋白(HSPs，GRP78),激活自噬，防止致死性缺血时过度ER应激引发的细胞凋亡；抑制内质网应激阻断缺血预适应诱导的神经保护和自噬激活，从而初步揭示了缺血预适应和致死性缺血引起自噬保护和损伤作用的机制；②深入研究脑缺血预适应过程中ER应激、HSPs、ER分子伴侣GRP78与自噬激活的关系，阐明缺血预适应通过ER应激/GRP78/AMPK/mTOR信号途径激活自噬；③发现小剂量ER应激诱导剂衣霉素可以模拟缺血预适应防治脑缺血，为防治缺血性脑中风提供了新的思路，并获发明专利。