趋化因子CXCL5在炎症促视神经修复中的作用

ptic nerve injury severely affects visual function, or even leads to permanent blindness. Recent studies have shown that inflammatory reaction can strongly promote neural repair, but the mechanisms haven’t been fully elucidated. Our previous study found that inflammatory chemokine CXCL5 could significantly promote retinal ganglion cells (RGC) survival. Besides,CXCL5 expresion level in the eye was highly up-regulated after lens injury. Therefore, we hypothesize that CXCL5 can promote neural repair after optic nerve injury, and CXCL5 is a key factor in inflammation-mediated RGC survival and axonal regeneration. This study intends to investigate the direct effects of CXCL5 on RGC survival and axon regeneration in retinal culture model. Optic nerve crush and lens injury model will be applied to CXCL5 gene knockout rat, in order to verify the role of CXCL5 in inflammation-mediated neural repair. By detecting the activation of intracellular signal pathway proteins PI3K/Akt，MAPK/ERK and JAK/STAT, we will investigate the molecular mechanisms of CXCL5 in neural repair. Transcriptome sequencing and systems biology approaches will also to be applied to explore the CXCL5 signal-regulated gene networks in infammation-mediated neural repair after optic nerve injury. This study will give hints to exploring new research directions for neural repair after optic nerve injury, and will provide new strategies for the clinical treatment.

视神经损伤会严重影响视觉功能，甚至致盲，最近研究显示眼内炎症具有极强的促视神经修复作用，但其机制仍未被阐明。我们前期研究发现炎性趋化因子CXCL5能够明显促进视神经损伤后视网膜节细胞（RGC）的存活，且眼内炎症中CXCL5的表达显著升高。据此我们提出假设，CXCL5具有促视神经损伤后修复的作用，CXCL5是介导炎症促视神经修复的关键因子。本研究拟采用视网膜培养模型来研究CXCL5对RGC存活及其轴突再生的直接作用；应用CXCL5基因敲除大鼠，结合视神经挤压后修复模型及晶状体损伤诱发眼内炎症模型，来研究CXCL5在炎症促神经修复中的作用；通过检测信号通路蛋白PI3K/Akt、MAPK/ERK及JAK/STAT 的激活情况，以探讨CXCL5在神经修复中的具体机制；应用转录组测序和系统生物学方法，以探索炎症促视神经修复中CXCL5信号调控的基因网络。本课题将为视神经修复研究及临床治疗提供新策略。

视神经损伤会严重影响视觉功能，甚至致盲，最近研究显示眼内炎症具有极强的促视神经修复作用，但其机制仍未被阐明。我们前期研究发现在大鼠视网膜体外培养中，炎性趋化因子Cxcl5能够明显促进视神经损伤后视网膜节细胞（RGC）的存活，且眼内炎症中Cxcl5的表达显著升高。据此我们提出假设，Cxcl5具有促视神经损伤后修复的作用，Cxcl5是介导炎症促视神经修复的关键因子。本研究拟采用视网膜培养模型来研究Cxcl5对RGC存活及其轴突再生的直接作用；应用Cxcr2（Cxcl5受体）抑制剂SB225002，结合视神经挤压后修复模型及晶状体损伤诱发眼内炎症模型研究Cxcl5/Cxcr2在视神经损伤修复中的作用。通过检测信号通路蛋白的激活情况，以探讨Cxcr2在神经修复中的具体机制。我们的研究结果证明，正常情况下，小鼠眼内Cxcl5及其受体Cxcr2的表达水平相对较低，而在炎症诱导眼内炎的小鼠视网膜中表达增加；小鼠体外视网膜培养模型证明Cxcl5对RGC的存活及神经轴突再生有促进作用，同时观察到视网膜上的小胶质细胞数量增加，而且这一作用可以被其受体抑制剂SB225002降低；进一步用氯膦酸二钠脂质体（Clodronate liposomes）去除体外培养视网膜上小胶质细胞提示，Cxcl5对RGC的存活促进作用在小胶质细胞清除后消失；在视神经挤压损伤模型的研究中，我们发现腹腔注射Cxcr2抑制剂SB225002能够抑制炎症细胞的浸润及小胶质细胞的激活，同时抑制晶体损伤对RGC存活和轴突再生的保护作用；对细胞内信号通路机制研究发现，腹腔注射SB225002可以降低由晶状体损伤引起的P-Akt和p-NF-κB激活，因此说明Cxcl5/Cxcr2在晶状体损伤性眼内炎促神经修复过程中发挥重要作用。根据项目的部分数据，已经撰写了10篇以上论文，已发表的有5篇SCI期刊和3篇国内期刊论文，在4次以上国内外学术会议进行过报告，培养研究生3名，课题组人员晋升高级职称3人。通过本项目的研究，为理解炎症趋化因子在促神经损伤后修复过程中的作用提供了有用的依据，也为进一步开发炎症相关因子作为临床治疗提供新的途径和靶点提供了重要的参考及新策略。