Dact1基因和人类神经管畸形发生相关性研究

神经管畸形（Neural tube defects, NTDs）是由于胚胎发育早期因神经管不闭合或闭合不完全所造成的一组严重出生缺陷，是我国出生缺陷排名第二的高发性疾病。研究神经管畸形发生的遗传因素有着重要的临床和社会意义。来自小鼠等模式动物实验表明，PCP（Planer Cell Polarity, PCP）信号通路核心基因的罕见突变是导致NTDs发生的重要因素。纯合Dact1基因敲除小鼠（Dact1-/-）胚胎中有20%的Dact1纯合突变体伴发有脊柱裂的神经管畸形，因此我们假设人源Dact1和人类NTDs的发生也存在密切关系。本课题以Dact1作为研究对象，从现有的严重NTDs流产儿样本入手，对Dact1基因进行突变筛查，并设计相关的遗传学、分子生物学及动物学实验验证Dact1和人类神经管畸形发生的关系，探索其致病的分子机制。

本课题选择了和平面细胞极化 (planar cell polarity , PCP)信号通路密切相关的基因DACT1作为研究对象，从我们现有的167例严重神经管畸形（neural tube defects，NTDs）流产儿样本入手，采用病例-对照的研究方法，对DACT1基因进行突变筛查。一共筛查到5个病例特异的错义突变，分别为R45W，D142G，N356K，V702G，T808K。通过分子生物学实验和非洲爪蟾模式动物实验分析，我们发现N356K和R45W两个突变位点在诱导Dishevelled2 (DVL2)蛋白降价和抑制JNK磷酸化方面的能力减弱，是功能缺失型突变。这些结果表明，突变的DACT1基因是人类神经管畸形发生的一个危险因素。研究结果发表在Human Mutation杂志上，IF5.95。