RBMX对p53信号通路的调节在脊髓损伤修复中的意义

Protecting neurons from apoptosis and avoiding excessive activation of astrocyte are two prerequisites for spinal cord injury and repair. However, p53 signaling pathway plays a crucial role in the process of cell apoptosis and proliferation. Our preliminary experiments found RBMX can regulate the p53 expression, and had a correlation with neuronal apoptosis and astrocyte proliferation. Hence, research group firstly detect the spatiotemporal changes of RBMX and p53 as well as related proteins to explore their correlation with proliferation and apoptosis in spinal cord injury model. Furthermore, we study RBMX exerts its important function on neuronal apoptosis and astrocyte proliferation via regulating p53 signaling pathway and the molecular mechanisms including antagonistic effects. Finally, we perform interrupt the expression of RBMX/p53 to clarify their roles in functional recovery after spinal cord injury in vivo. This research can provide a theoretical and experimental basis and new targets for clinical treatment in spinal cord injury.

保障神经元免于凋亡和避免星形胶质过度活化增殖是脊髓损伤修复的前提，而p53信号通路在细胞凋亡和增殖起重要作用。我们预实验发现RBMX可以调控p53的表达，并与细胞凋亡和增殖存在相关性。因此，课题组首先在脊髓损伤模型中检测RBMX、p53及相关蛋白时空表达变化，探知与细胞凋亡和增殖的相关性; 其次在体外探究RBMX对p53信号的调节，影响神经元凋亡和星形胶质细胞活化的具体分子机制及其拮抗效应; 最后体内干预RBMX/p53的表达，明确其对脊髓损伤后功能恢复的作用。本课题通过研究脊髓损伤后RBMX对p53信号通路的调节，把神经元凋亡和星形胶质细胞增殖连结在一起进行研究，细致深入的探究脊髓损伤修复的机制，为临床提供新的治疗靶点以及理论依据和实验基础。

工伤、交通事故等导致脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）是临床上常见的疾病，随着交通工具增多，发病率在不断的上升，给家庭和社会带来沉重的负担。然而，其治疗效果仍然和人们的期望值相去甚远，脊髓损伤的治疗仍是世界性的难题，保障神经元免于凋亡和避免星形胶质过度活化增殖是脊髓损伤修复的前提，而p53信号通路在细胞凋亡和增殖起重要作用。. 我们实验发现RBMX可以调控p53的表达，并与细胞凋亡和增殖存在相关性。我们首先在脊髓损伤模型中检测RBMX、p53及相关蛋白时空表达变化，发现RBMX、p53的表达存在一致性的升高，组织免疫荧光存在共定位，体外敲低RBMX，可以下调p53的表达量，抑制活化的Caspase3，进而抑制脊髓神经元的凋亡。同时我们还发现，敲低RBMX，可明显减少BAX和细胞色素C的表达量，增加抗凋亡基因BCL-2的表达。因此，RBMX/P53调控神经元凋亡，是通过线粒体途径的来实现的。我们研究也表明RBMX与星形胶质细胞和接近损伤口小胶质细胞存在明显共定位。文献报道RBMX和TRA2β功能相互拮抗，我们实验数据提示 RBMX和TRA2β在蛋白层面能相互作用，且在表达的时间依赖性的具有拮抗的相关性，TRA2β在脊髓损伤后和神经元、小胶质、星形胶质细胞都有表达，且敲低TRA2β，可以抑制小胶质细胞和星形胶细胞的增殖。因此，TRA2β在脊髓损伤后的表达上调起着促进胶质细胞增殖的作用。. 总体而言，RBMX对脊髓损伤后的神经元凋亡是通过激活p53信号通路，作用于BCL-2家族，由线粒体崩解而放大凋亡级联信号来实现的；而对于胶质细胞的调控，通过调整p53的表达和RBMX/TRA2β比率实现对星形胶质和小胶质细胞的调控。我们课题研究发现了RBMX激活p53信号通路的在脊髓损伤后神经元凋亡和胶质细胞的作用及其机制，为临床脊髓损伤治疗提供实验依据和干预靶点。