紫玉盘属中多氧取代环己烯类化学成分抗肿瘤构效关系及作用机制研究

多氧取代环己烯是紫玉盘属植物的特征性成分，该属植物主要分布于云贵及岭南地区。本课题组从大花紫玉盘中分离得到的专利化合物多氧取代环己烯酮zeylenone具有较强的抗肿瘤活性，体外对多种肿瘤细胞的抑制作用明显，其IC50均低于5nM；腹腔注射给药，对H22、Lewis和B16生长抑制率均高于52.6%；口服给药，对S180肉瘤的抑制率高达66.7％。为了寻找活性更好的多氧取代环己烯类抗肿瘤药物，本课题拟在前期研究的基础上开展：1、从本属其它植物中分离新的活性成分；2、结合计算机辅助药物设计，采用半合成或全合成方法制备新的衍生物；3、以细胞凋亡为基础的抗肿瘤作用机制研究；4、抗肿瘤定量构效关系规律研究。通过以上研究，以期能够阐明以作用机制为基础的抗肿瘤定量构效关系，得到8-10种活性更好的衍生物，从中筛选出1-2个具有更好成药性的候选药物分子，发现具有新型结构特点和作用机制的抗肿瘤创新药物。

自1998年本课题组首次报道多氧取代环己烯类化合物zeylenone及其抗肿瘤活性后，我们对其进行了系统的研究。腹腔注射给药，zeylenone对H22、Lewis 和B16 生长抑制率均高于52.6%；口服给药，对S180 肉瘤的抑制率高达66.7％。. 为了寻找活性更好的多氧取代环己烯类抗肿瘤药物，在国家自然科学基金的资助下，我们（1）对紫玉盘叶的化学成份进行了系统研究；（2）对光叶紫玉盘叶进行化学成份研究；（3）设计、合成了一系列多氧取代环己烯类衍生物，包括四类化合物：多氧取代1-环己烯甲醇，多氧取代环己基甲醇苯甲酸酯，多氧取代环己烯酮；多氧取代环己烯酮(醇)衍生物；（4）山椒子烯酮的化学合成生产新工艺的研究；（5）氧取代环己烯类衍生物的细胞毒性评价和初步构效关系研究。. 本研究的重要结果及其科学意义：（1）从紫玉盘叶，光叶紫玉盘叶分离、鉴定了4种新化合物，丰富了紫玉盘属药用植物的化学成分；（2）设计、合成了四个系列多氧取代环己烯类衍生物，分别是多氧取代1-环己烯甲醇，多氧取代环己基甲醇苯甲酸酯，多氧取代环己烯酮；多氧取代环己烯酮(醇)衍生物；丰富了多氧取代环己烯类化合物的种类，为该类化合物的抗肿瘤构效关系研究奠定了物质基础；（3）对山椒子烯酮的化学合成生产新工艺的研究，解决了山椒子烯酮合成工艺的技术难点，使之更加适用于大规模的工业化生产。与现有合成方法相比，该工艺：原料便宜，中间体稳定，产品容易提纯，具有良好的经济和实用价值；（4）多氧取代环己烯类衍生物的细胞毒性评价和初步构效关系研究表明，不含烯酮结构的多氧取代环己烯类衍生物的细胞毒性比较弱，为该类化合物的构效关系研究提供了实验基础。