马氏上皮剩余通过与牙周韧带干细胞相互作用促进牙周再生研究

Periodontitis is an inflammatory disease that results in damage to the tooth-supporting tissues, potentially leading to tooth loss. Epithelial Cell Rests of Malassez are the only odontogenic epithelial cells in the adult periodontium. The applicant and colleagues have shown that Epithelial Cell Rests of Malassez are important stem cell sources that could play a pivotal role in periodontal homeostasis and regeneration following disease. On the basis of these findings, we hypothesize that Epithelial Cell Rests of Malassez promote periodontal regeneration through interactions with periodontal ligament stem cells. To address this, a Transwell co-culture system will be used to characterize the interplay between Epithelial Cell Rests of Malassez and periodontal ligament stem cells, including the changes in biological properties and differentiation potential. Additionally, we will examine whether the combination of Epithelial Cell Rests of Malassez and periodontal ligament stem cells, compared with using either cell type alone, promotes the ectopic bone formation when transplanted into immunocompromised NOD/SCID mice. After the generation of periodontitis model in swine, we will examine whether the combination of Epithelial Cell Rests of Malassez and periodontal ligament stem cells enhances periodontal tissue regeneration 12-week post-transplantation. If successful, findings from our proposal will illustrate whether the interplay between Epithelial Cell Rests of Malassez and periodontal ligament stem cells would be an underlying mechanism mediating periodontal tissue regeneration. Hopefully, the combination of these two cell populations would promote future advancement of treatments for periodontal diseases.

牙周病在全球范围内多发，而现有的治疗手段并未能够实现效果可靠的牙周再生。基于上皮根鞘在牙周组织发育中的关键作用和上皮剩余在成体牙周组织中的作用并不清楚，本申请拟探讨马氏上皮剩余细胞应用于牙周组织再生的可能性，提出了"上皮剩余细胞可能通过与牙周韧带干细胞相互作用促进牙周组织缺损再生"的假说。拟采用上皮剩余细胞和牙周韧带干细胞共培养，观察对各自生物学特性和体外诱导分化能力的相互影响；对比上皮剩余细胞和牙周韧带干细胞联合应用和单独应用对裸鼠回植模型中成骨和牙周组织缺损中再生修复的效果，拟证实上皮剩余细胞和牙周韧带干细胞相互作用能够促进异位成骨分化能力，二者联合应用能更好地促进牙周组织缺损的再生。通过本研究有望阐明牙周再生过程中上皮细胞和间充质干细胞的相互作用，为联合应用上皮剩余细胞和牙周韧带干细胞促进干细胞介导的牙周组织再生提供理论依据和实验资料。

牙周病在全球范围内广泛多发，而现有的治疗手段并未能够实现效果可靠的牙周再生。本研究进行了有关牙周再生领域的相关研究。本项目研究了牙周韧带中上皮剩余细胞参与和促进牙周组织再生的可能性。观察了上皮剩余细胞和牙周韧带干细胞共培养后，对各自生物学特性和体外诱导分化能力的相互影响；对比了上皮剩余细胞和牙周韧带干细胞联合应用和单独应用对裸鼠回植模型中成骨和牙周组织缺损中再生修复的效果。目前本项目处于后期数据的整理和论文的撰写阶段。课题组报道了一定浓度的阿司匹林预处理能够促进骨髓间充质干细胞的体外和体内（裸鼠背部移植模型）成骨能力。小型猪颅骨缺损模型中，阿司匹林处理过的骨髓间充质干细胞显著促进了骨缺损的再生并降低了缺损局部炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)的水平。该研究首次在大型动物模型中证实了阿司匹林预处理的骨髓间充质干细胞促进骨缺损再生的安全性和有效性，为下一步临床试验的开展提供了来自大型动物的数据支持。另外，课题组还对于经过阿司匹林处理的骨髓间充质干细胞是否具备更强的免疫调节性能及其机制进行了探究。经过阿司匹林处理的骨髓间充质干细胞通过15d-PGJ2/PPARγ/TGF-β1通路，使得调节性T细胞上调，伴随着Th17细胞下调。实验性肠炎模型的体内试验证实，静脉注射经过阿司匹林处理的骨髓间充质干细胞能够显著地降低实验性肠炎的活动性和局部慢性炎症，从而证实了经过阿司匹林处理的骨髓间充质干细胞对实验性肠炎的治疗效果。最后得出结论，阿司匹林通过15d-PGJ2/PPARγ/TGF-β1通路增强了骨髓间充质干细胞的免疫调节性能，从而提示使用阿司匹林治疗免疫相关性疾病的可能。