钯催化下甲苯类酰化试剂参与的邻位和间位C-H酰基化反应

Benzophenone derivatives or hetero-aromatic ketones are important structural motifs in natural products and pharmaceutical useful products. Direct C-H bond acylations promoted by palladium have been successful as a valuable tool for their modular and facile synthesis. However, the research limited to the ortho-C-H bond acylations and couldn’t provide benzophenone derivatives or hetero-aromatic ketones with diversified structure. Many substrates widely used in C-H bonds activation have not been involved in the C-H bond acylations yet, especially those with remote meta-C-H directing groups. Our previous works proved that toluene derivatives could be used in the C-H bond acylation as a green and efficient acylation agent, but the scope and the mechanism have not been explored clearly yet..Based on our previous work and the limitation in C-H bond acylations, this project we design will be the research of palladium catalyzed C-H bond acylations with new C-H activated substrates, focusing on the meta-C-H bond acylations using substrates with meta-C-H directing groups. We also will explore the mechanism and the transformed way of final product to natural or pharmaceutical useful products. We hope this project will succeed in meta-C-H bond acylations, broadening the application of C-H bond acylations, giving an explanation of the mechanism, providing an "atom efficiency" and "green" way for the synthesis of benzophenone derivatives or hetero-aromatic ketones.

C-H键酰基化反应可简易高效制备具有生物或药理活性的二芳（杂环）酮类化合物。但目前反应新底物的开发十分有限，仅限于少量具有邻位导向基团的C-H键活化底物制备邻位取代芳酮的研究，无法提供结构多样化的二芳（杂环）酮物质。大量新型高效C-H键活化底物尤其是具有间位导向基团的C-H键活化底物相关酰基化反应研究亟需开发。申请人前期研究中发现甲苯类物质可作为酰化试剂绿色高效地参与C-H键酰基化反应，但应用范围和反应机理均有待深入探索。在项目组已有工作基础上，拟系统化开展钯催化下新型C-H键活化底物与甲苯类酰化试剂的C-H键酰基化反应研究，重点研究具有间位导向基团底物参与的间位C-H键酰基化反应，深入探索反应机理及产物转化为生物活性物质的途径。本项目通过系统化研究，将实现间位C-H键酰基化反应，并扩展邻位C-H键酰基化反应的应用范围，寻找反应普适性规律及机理，为芳（杂）酮类化合物提供高效和绿色的合成方法

C-H键酰基化反应可简易高效制备具有生物或药理活性的二芳（杂环）酮类化合物。然而，该类反应目前底物开发十分有限，仅限于少量具有邻位导向基团的C-H键活化底物的研究。大量新型高效C-H键活化底物虽已开发，却仍未应用于C-H键酰基化反应研究中。针对这些新型底物开展C-H键酰基化反应,有望扩展该类反应的应用范围，提供更多结构多样的芳酮类物质用于药物合成及新型药物开发。申请人前期发现苯甲醛可作为酰基化试剂参与乙酰胺C-H键酰基化反应；首次发现甲苯类物质可作为酰基化试剂应用于C-H键酰基化反应，显著提高了该类反应的原子经济性；该两类方法已被国内外多位同行应用于芳酮类物质的高效制备中。但应用范围和反应机理均有待深入探索。.项目组在已有工作基础上深入开展了甲苯为酰基化试剂的C-H键酰基化反应研究。.1.发现了首例无痕迹C-H键酰基化反应。亚硝基作为导向基团在反应过程中可直接脱去，高效合成2-烷基取代氨基芳酮类物质；并使用该方法高效构建结构多样的苯二氮卓类化合物库以发现磷酸二酯酶二型抑制剂。.2. 进一步研究发现以苯甲酰甲酸为酰基化试剂室温下进行该类亚硝基为导向基团底物的C-H键酰基化反应时，导向基团亚硝基可保留，以高产率获得的终产物可转化为多种重要药物中间体。.3.发现草氨酸类物质参与钯催化的C-H键活化反应时，可作为羧基化试剂使用，改变了以往C-H键羧基化反应仅可使用一氧化碳为羧基化试剂的局面。基于该类反应的新颖性及重要性，项目负责人开展了一系列的实验对该类反应机理进行了深入探索。.4.利用项目负责人所属研究团队药物发现的平台，探索了所获得有机小分子化合物库的生理活性，发现2-氨基苯甲酸类物质可作为抗阿尔茨海默症的苗头化合物；进行了部分药物发现研究，发现了一类天然产物可作为磷酸二酯酶4型抑制剂。.本项目中所获得的合成新方法，反应原料简单易得，操过过程简便且条件温和，产率及化学区域选择性高，可用于合成具有官能团多样性的芳酮类化合物库。