旋花科树脂糖苷类成分的导向发现及活性研究

Natual Products played an important role in the history of drug discovery. Resin glycosides, mainly found in Convolvulaceae, gained more and more attention because of their intriguing structure, diverse activity and edible plant resource. Considering the uncleared QSAR and pharmacological mechanism of the resin glycosides, together with their difficulty in separation, we established an quick and guided method to discover novel resin glycosides from Convolvulaceae based on LC-TOF-MS analysis and CAT data, which led to the isolation of a series of resin glycosides with scarce skeleton. These resin glycosides showed significant potency of multi-Drug resistance reversal activity and α-hemolysin inhibition in our previous research. Based on these studies, we expect to get various structural resign glycosides from Convolvulaceae, and futher investigate their multidrug resistance reversal activity and anti-α-hemolysin activity, as well as their QSAR and pharamacological mechanism.

天然产物历来是药物发现的重要源泉之一。来源于旋花科植物的树脂糖苷类化合物，因结构独特新颖、生物活性多样，部分相关植物药食同源，近年来受到了极大的关注。鉴于该类化合物存在的分离困难、构效关系及作用机制研究不明确的问题，本课题组建立了利用LC-TOF-MS的化学结构导向发现技术，并结合"成分和结构-活性和机制-中药和功效"三者相关的CAT数据库信息进行新树脂糖苷类化合物快速发现的方法，并在前期研究中发现了包含多个新颖骨架的一系列树脂糖苷类成分，且活性研究结果显示该类化合物具有较强的逆转肿瘤MDR和抗α-溶血毒素活性。本课题拟在前期研究基础上，从药用植物丁香茄、菟丝子等五种药用旋花科植物中寻找和发现结构丰富多样的树脂糖苷类成分，并系统研究该类化合物逆转肿瘤MDR和抗α-溶血毒素作用，阐明其构效关系及作用机制。

树脂糖苷类化合物，是一类具有寡糖链和长链脂肪酸结构特征的，具有两性性质的天然产物，为旋花科植物特有的次生代谢产物。我们对来源于旋花科不同属的植物的树脂糖苷类成分进行研究。通过LC-HRMS导向分离得到50多个结构新颖的树脂糖苷，极大丰富了树脂糖苷类化合物，其结构类型包括不同环系大小的大环内酯类，大环内醚类，开环树脂糖苷酸和类树脂糖苷，包括三种新颖骨架类型。.我们报道了树脂糖苷为α-溶血素首例纳米通道阻断剂。α-溶血素是金黄色葡萄球菌最重要的毒力因子，是引发肺炎和败血症的主要原因。细菌性败血症通常发展迅速且危及生命，而临床上尚未有应对的药物。我们首次从分子，细胞和动物水平证明树脂糖苷能阻断α-溶血毒素纳米孔道，明显延长造模小鼠的存活时间，改善各项生化指标。我们在此基础上，通过衍生化等手段来扩充该类化合物，以获得活性更优的化合物。.我们还报道了树脂糖苷逆转肿瘤多药耐药的活性。在多种耐药肿瘤细胞株的活性测试中，该类化合物显示出较强的逆转活性(0.9-407倍，25μM)。在裸小鼠移植瘤实验中，树脂糖苷也表现出与长春新碱的协同作用。通过考察该类化合物的作用机制，发现树脂糖苷可以通过抑制P-糖蛋白的功能而发挥逆转MDR活性。我们也对这类化合物的构效关系进行研究，筛选高效低毒的化合物。