黑素细胞应激释放RNASET2分子打破免疫耐受在白癜风发病中的机制研究

流行病学研究发现白癜风是一种多基因遗传性皮肤病。通过复杂疾病全基因组关联分析(GWAS)研究我们发现白癜风新的易感基因:分泌性核酸酶RNASET2。RNASET2具有激活微环境中免疫细胞、上调抗瘤免疫的作用，能够招募免疫细胞进入病灶微环境，从而打破免疫耐受，启动有效的免疫应答和炎症反应。白癜风是一种自身免疫性疾病，我们推测其在白癜风发病中的机制可能是：被过氧化物、紫外线照射、炎症等诱发因素损伤后，黑素细胞应激合成RNASET2蛋白并释放至胞外，微环境中树突状细胞、淋巴细胞等免疫细胞被RNASET2趋化、激活，打破皮肤免疫耐受，从而诱发针对黑素细胞的自身免疫。我们拟研究RNASET2的应激分泌机制和免疫激活作用，探索白癜风新的发病机制,也是为临床寻找新的治疗靶点。

遗传因素在白癜风发病中起着重要作用，2010年我们通过全基因组关联研究首次报道了白癜风易感基因：分泌性核酸酶RNASET2。基于RNASET2蛋白结构中含有凋亡相关蛋白TRAF2结构域以及其可能参与细胞骨架网络系统的良好科研背景，一方面，我们通过证体外实验证实了RNASET2蛋白过表达与白癜风的发病存在相关性；RNASET2过表达可以导致原代角质形成细胞和黑素细胞凋亡，并通过直接或者间接作用导致黑素合成减少；慢病毒介导的RNASET2过表达使原代角质形成细胞和黑素细胞对过氧化氢导致的氧化应激更敏感; RNASET2过表达导致的原代角质形成细胞和黑素细胞凋亡与RNASET2蛋白催化活性无关，即RNASET2基因产物引起细胞凋亡不依赖于其催化位点；免疫共沉淀实验证实RNASET2和TRAF2之间存在直接的相互物理作用，从而证实RNASET2物理结构中的TRAF2结构域具有相关的生物学活性，RNASET2基因产物引起细胞凋亡与凋亡因子TRAF2密切相关；RNASET2通过 RNASET2 - TRAF2 –caspases启动凋亡通路，从而引起细胞凋亡。另一方面，我们证实了应激导致原代角质形成细胞和黑素细胞Rnaset2蛋白分泌增加；Rnaset2过表达影响黑素细胞的细胞形态；Rnaset2 蛋白可以改变HEKs, HEMs和A375细胞的骨架蛋白actin；抑制A375肿瘤细胞的迁移；Rnaset2 不是与actin，而是与shootin1蛋白间存在相互作用；Rnaset2对黑素细胞伸展性的影或许是通过与shootin1直接相互作用，从而影响到细胞的骨架蛋白actin网络系统。我们探讨研究Rnaset2在白癜风发病中的作用及其机制，对于白癜风的有效治疗有着重要意义，为转化医学在白癜风中的顺利应用提供科研基础，为我们以后从该通路入手寻找新的临床治疗靶点提供了依据。