范可尼贫血症中的复制压力应答调控机制研究

The proper DNA replication is extremely important for maintaining the integrity and accuracy of genetic information. In eukaryotic cells, multiple endogenous and exogenous factors may affect DNA replication. Interruption of any factor which is involved in the replication process can generate replication stress. DNA interstrand crosslink can cause replication fork stalling, induce replication stress and activate FA pathway. The mutations of the genes involved in FA pathway can cause Fanconi Anemia. It is characterized by bone marrow failure, malformation and cancer prone. At present, the pathogenesis of FA disease is not clear, also there is no effective treatment for FA disease. In previous work, we found that 53BP1 and BRCA1 play a role in the initiation of the FA pathway, and may have antagonistic effects. We will continue to study the function of 53BP1 and BRCA1 in the FA pathway, and the relationship between the FA pathway and the replication stress response. We want to elucidate the regulatory mechanism of FA pathway. We aim to highlight new treatment targets for the bone marrow failure caused by FA gene mutation.

正确的DNA复制过程对于生物维持遗传信息的准确性与完整性极其重要。真核细胞中多种内源及外源因素都有可能影响DNA复制，不同因素引发的复制压力损伤可能通过不同的信号通路进行应答。细胞中如果发生链间交联则会导致复制叉停滞，引起复制压力，并且激活FA通路。而组成FA通路的FA基因若是突变则会引起范可尼贫血症，主要表现为骨髓衰竭，发育畸形及癌症易发。目前，关于FA病症的发病机制并不清楚，并且也没有治疗的有效方法。前期工作中，我们发现53BP1与BRCA1在FA通路起始过程中发挥功能，并可能存在相互拮抗的作用。我们将继续研究53BP1和BRCA1在FA通路中的作用机制，研究FA通路与复制压力应答之间的关系，阐明FA通路调控的分子机制，为治疗FA基因突变或其它原因导致的骨髓衰竭提供新的治疗手段。

范可尼贫血症（Fanconi anemia，FA）是一种遗传性综合征疾病，主要临床症状表现为骨髓衰竭，急性白血病，发育畸形及癌症易发。目前，关于FA病症的发病机制并不清楚，并且也没有有效的治疗方法。在FA病人的细胞中通常会发现FA基因突变，而这种类型的突变通常会导致细胞对链间交联药物高度敏感。.通过药物敏感性实验结果分析，我们发现FA基因突变型细胞对持续性存在的复制压力极度敏感。另外，通过对复制叉重启能力的分析发现，FA通路中的重要蛋白均参与了复制叉重启过程中的断裂诱导复制（break-induced replication，BIR）通路，而这一通路是受53BP1与BRCA1拮抗调控的。此外，药物敏感性实验证明了53BP1与BRCA1还参与调控了链间交联损伤修复的过程，以及参与了在链间交联损伤修复过程中的FA蛋白的招募等重要步骤。综合实验结果分析，我们认为，链间交联损伤与持续性存在的复制压力本质上均需要通过断裂诱导复制通路修复，在这一过程中， 53BP1与BRCA1在上游拮抗调控，FA蛋白参与了随后的下游过程。.综上，FA疾病发生的重要诱因可能是细胞内持续存在的复制压力。这一发现可能为FA疾病的治疗提供了一个新的探索方向。