高成骨活性磷酸钙骨水泥的构建与性能研究

针对目前磷酸钙骨水泥成功活性不足、降解时间较长影响骨重建的问题，本项目拟在磷酸钙骨水泥中引入植物源性天然活性物质、二膦酸盐和进行离子掺杂，提高磷酸钙骨水泥的成骨活性。研究天然活性分子、二膦酸盐和掺杂离子的包覆载入方式和释放规律以及促进成骨的效果和机理，研究它们对材料结构与性能的影响，探讨多活性成分复合对成骨的协同增强作用。通过包覆有活性成份的具有较高降解速度的第二相颗粒的降解提高磷酸钙骨水泥的可降解性，给新骨的长入提供空间，同时实现活性成分的缓释，使成骨活性与可降解性匹配。结合材料性能、细胞实验和动物实验研究结果，确定高成骨活性磷酸钙骨水泥的构建方案。本项目研究成果将为制备高成骨活性磷酸钙骨水泥提供理论与实验依据，促进磷酸钙骨水泥的临床应用，具有广阔的应用前景及重要的社会经济价值，对促进医疗器械与生物医用材料产业的发展、培育战略性新兴产业也有重要的意义。

本项目以提高磷酸钙骨水泥（CPC）的成骨活性为目标，研究了通过在CPC中复合可降解高分子微球促进骨水泥的降解，通过添加天然活性物质、负载阿伦膦酸钠、掺杂活性无机离子、引入多活性组分协同作用等不同方法提高磷酸钙骨水泥的成骨活性，表征了材料的物相组成和结构，测定了材料的理化性能，通过细胞生物学实验和动物实验评价了材料的生物学性能。结果表明：（1）复合PLGA微球明显提高CPC的可降解性。由于PLGA的降解速度比骨水泥基体要快得多，微球的降解在骨水泥基体中原位形成大孔隙，既能促进骨水泥基体降解，又利于新骨的长入。通过在PLGA微球中负载卵磷脂，一方面降低了PLGA的疏水性，改善了PLGA微球与骨水泥基体的结合和分散性，另一方面也改善PLGA微球的生物相容性。（2）添加天然活性物质赖氨酸和硫酸软骨素能够显著促进mBMSCs在CPC上的黏附、增殖和成骨分化，改善磷酸钙骨水泥的成骨活性。赖氨酸和硫酸软骨素对CPC的水化产物和力学性能没有明显的影响，但凝结时间有所延长。（3）通过负载低载药量（1%以下）阿伦膦酸钠（ALN）能够明显提高ALP活性，改善CPC的成骨活性。ALN的加入促进了CPC的物相转化，提高CPC的可注射性，但凝结时间有所延长。（4）通过掺杂Si、Fe、Cu、Mn等活性无机离子均能明显提高mBMSCs在CPC表面的黏附、增殖和成骨相关基因的表达，显著改善CPC的成骨活性。其中，掺Cu还能够上调成血管相关基因的表达水平，促进血管生成。离子掺杂往往能够提高CPC的抗压强度，但凝结时间可能会有不同程度的延长。（5）通过在CPC中复合硅酸锌同时引入两种活性元素Si和Zn以及在掺杂Fe的同时添加乳铁蛋白，两种活性成分同时加入显著促进了mBMSCs的增殖和成骨相关基因的表达，能更有效地提高磷酸钙骨水泥的成骨活性。前者力学性能有所提高，而后者有所下降。动物实验表明，添加硅酸锌的CPC比不含硅酸锌的CPC具有更好的骨修复效果。这些研究结果对制备高成骨活性的CPC材料，推动CPC更广泛的临床应用有重要的参考价值。本项目还拓展研究了高成骨活性磷酸钙骨水泥微球，微球的成骨活性和骨修复效果也十分良好。