长链非编码RNA-PVT1驱动乳腺癌骨转移的分子机制

Bone is the common site of metastasis in breast cancer. Thus, a better understanding of the molecular mechanisms and key regulators involved in breast cancer bone metastasis are necessary in order to develop more effective therapeutics for this disease. In the previous study, we found that long non-coding RNA PVT1 was highly expressed in skeletal metastatic breast cancer tissues, and high expression of long non-coding RNA PVT1 was significantly associated with very poor bone metastasis-free survival. Knockdown of PVT1 expression inhibited the stem cell-like properties, invasion and migration in breast cancer cells, and bone metastasis in vivo. Moreover, we found that PVT1 could inhibit ubiquitin-mediated degradation of STAT3 through binding E3 ubiquitin ligase TMF1, and promote the synthesis and secretion of IL-6 by serving as a ceRNA to inhibit the function of various miRNAs targeting IL-6, thereby promoting constitutive activation of bone metastasis-related IL-6/STAT3 signaling pathway. Based on the above findings, in this study, we will further demonstrate whether PVT1 could drive breast cancer bone metastasis and find out its precise molecular mechanism, by utilizing various research methods such as bioinformatics, molecular biology and cell biology, in order to provide a new diagnostic biomarkers and therapeutic target for breast cancer bone metastasis.

骨转移是乳腺癌的主要转移方式，寻找其关键调控因子并阐明其作用机制对乳腺癌的诊治具有重要意义。我们在前期研究中发现：长链非编码RNA-PVT1在骨转移性乳腺癌组织中显著高表达，并且与乳腺癌患者骨转移密切相关；下调PVT1有效抑制乳腺癌“干细胞样特性”、侵袭、迁移、和体内骨转移。进一步预实验结果显示PVT1可：①结合E3泛素化连接酶TMF1而抑制STAT3的泛素化降解；②作为ceRNA吸附并解除多个miRNA对IL-6表达的抑制，促进其分泌；从而促进骨转移相关通路IL-6/STAT3的激活。然而，PVT1促进乳腺癌骨转移的详细分子机制仍不清楚。本项目将综合采用生物信息学、分子生物学和细胞生物学等研究手段，深入探讨PVT1是否驱动乳腺癌骨转移并阐明其中详细的分子机制，为lncRNA调控乳腺癌骨转移提供新的理论依据，并为乳腺癌的临床诊治提供新的靶标。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。骨转移是乳腺癌的主要转移方式，寻找其关键调控因子并阐明其作用机制，对乳腺癌临床早期诊断及治疗具有重大的意义。项目取得的主要成果包括：1. 长链非编码RNA-PVT1通过促进STAT3的活性和IL-6的分泌；从而诱导乳腺癌细胞的“干细胞特性”、促进肿瘤细胞侵袭和迁移以及在体内骨转移的发生。2. 在ER阳性乳腺癌他莫昔芬耐药细胞中，PVT1调控了转录因子SALL2启动子甲基化导致其表达下调，而下调了ERα表达并激活了PI3K/Akt信号通路，促进乳腺癌细胞激素非依赖生长和他莫昔芬耐药，进而促进肿瘤的复发和转移【EMBO Mol Med. 2019. e10638. IF = 12.137. 第一作者】；发现另一转录因子MYBL2通过激活YAP1活性，从而诱导肿瘤细胞骨转移，并且靶向MYBL2或用YAP/TAZ抑制剂维替泊芬进行治疗，可以逆转内分泌治疗耐药并阻止肿瘤细胞中的骨转移【Theranostics. 2021. 11 (12): 5794-5812. IF = 11.556. 通讯作者】。3. RANK在作用于溶骨细胞分化骨重建中至关重要，我们的研究发现RANK/RANKL诱导磷脂酶PLCγ介导的IP3R和STIM1引起钙振荡，刺激钙调神经磷酸酶calcineurin使NFATC1去磷酸化并核易位转录上调ACP5，促进了肿瘤细胞的干性和侵袭转移的能力，靶向RANK调控的Ca2+-calcineurin/NFATC1-ACP5轴，将为肿瘤转移的临床治疗提供新的方案【Cell Death Dis. 2021. 12: 336. IF = 8.469. 共同通讯作者】；RNA结合蛋白MEX3A在乳腺癌表达显着上调，并且MEX3A的表达与乳腺癌的临床进展相关；MEX3A通过下调WNT信号通路抑制剂DKK1的表达来正调节β-catenin的表达，从而增强乳腺癌细胞的肿瘤干细胞特征而促进乳腺癌转移【Cancer Lett. 2021; 521:50-63. IF = 8.679】。本项目揭示了PVT1及多个关键调控因子在肿瘤进展中的功能，以及这些基因表达在肿瘤患者临床预后中的作用，所取得研究成果有望为恶性肿瘤药物的研制开发提供直接的科学依据，以及为肿瘤诊治提供潜在的标志物和靶点。