免疫活性肽段ergotype在类风湿关节炎中的免疫调节作用研究

寻找自身免疫病免疫治疗的新思路、新方法一直是免疫学研究的前沿。本课题组前期以关节病灶损害区的T细胞制备T细胞疫苗治疗类风湿关节炎，取得了较明显的临床疗效，并发现由T细胞疫苗诱导产生的调节性T细胞群可以抑制致病性自身反应性T细胞，其中有一群调节性T细胞可以通过识别激活的自身反应性T细胞上"ergotope"而发挥抑制作用，提示ergotope可作为治疗的靶分子。为此，本课题将深入研究ergotope标志IL-2受体a链(IL-2Ra)及其衍生肽段是否可直接免疫诱导调节性T细胞群，以期发现IL-2Ra链的功能部位，从而得到除独特型以外的新的免疫调节活性多肽分子（免疫活性肽段ergotope）；研究被诱导后的包括anti-ergotypic应答在内的免疫调节作用和机制，为研究自身免疫病的调节机制与设计免疫干预手段提供理论与实验依据。

寻找自身免疫病免疫治疗的新思路、新方法是免疫学研究的前沿。本课题组一直致力于自身免疫病发病机理、免疫调节机制的研究及其有效治疗途径的寻找。我们前期以T细胞疫苗，用于治疗类风湿关节炎（RA），取得了较明显的临床疗效，并发现其中有一群调节性T细胞可以通过识别激活的自身反应性T细胞上“ergotope”而发挥抑制作用，提示ergotope可作为治疗的靶分子。.为此，本课题继续在课题组自己原创性工作基础上进行深化，深入研究ergotope标志IL-2R及其衍生肽段是否可直接免疫诱导调节性T细胞群，以期发现IL-2R链的功能部位，从而得到除独特型以外的新的免疫活性肽段ergotope；研究被诱导后的包括anti-ergotypic应答在内的免疫调节作用和机制。.本课题通过三年的细致深入研究，分别从RA患者和实验性类风湿关节炎（CIA）动物模型入手，研究发现IL-2R链对调节性T细胞群的诱导，最终筛选确定了IL-2R链的功能部位，筛选出免疫活性肽段ergotope P5-6和P14-16肽段；然后在CIA验证P5-6和P14-16肽段对CIA的治疗作用，通过研究确定了P5-6和P14-16肽段对于CIA的最佳治疗剂量和治疗次数，最佳治疗剂量为200ug/只/次，隔天注射；最后我们研究了P5-6和P14-16肽段在类风湿关节炎中的免疫调节机制，研究发现P5-6和P14-16肽段可以明显地诱导anti-ergotypic的免疫应答、对免疫细胞亚群及相关免疫分子具有免疫调节作用，包括对Th17，Th1和Treg细胞格局进行调节，通过抑制Th17和Th1相关转录因子水平影响Th17和Th1的分化和抑制IFN-和IL-17的分泌，通过升高转录因子Foxp3水平调节Treg细胞比例和功能，Treg细胞的功能提高是通过促进其CTLA-4的表达及IL-10分泌而起作用的、P5-6和P14-16肽段对CD8+T细胞没有影响，但具有升高NK细胞比例的趋势；被动过继转移实验进一步的证明了P5-6和P14-16肽段对于CIA的治疗作用。.我们的研究得到了除独特型以外的新的免疫调节活性分子，明确了他们的免疫调节机制，其创新点在于用ergotope取代传统的T细胞疫苗治疗自身免疫病，更方便，没有个体差异，广谱性强，成本较低；为研究自身免疫病的调节机制与设计免疫干预手段提供理论与实验依据。