新型氟硼二吡咯类化合物的合成及抗胆管癌作用研究

胆管癌是一种致死率极高的恶性肿瘤。由于发病位置特殊，受累器官对生命影响重大，早期诊断率低，预后效果差，导致其死亡率几乎与发病率一样高。在胆管癌病人中，仅有不到40%的患者能够进行切除手术，但术后极易复发，放疗及化疗对胆管癌又不敏感，因此亟待开发新型的胆管癌治疗方法。.光动力疗法是近年来发展的治疗肿瘤的新型方法，具有高效，微创，选择性高等优点，前景极为看好。胆管癌的光动力治疗是处于正在发展中的新型疗法，该技术是目前唯一有望成为胆管癌姑息治疗的一种标准治疗模式。.本研究通过对氟硼二吡咯染料分子结构的修饰，考察化合物结构对其光学性能的影响，开发新一类非卟啉结构光敏剂，在细胞与动物水平测定其对肿瘤抑制作用，总结构效关系，研究抗肿瘤作用机制，提供具有自主知识产权、定向、高效、廉价、无皮肤光毒性作用的胆管癌光动力治疗候选新药，促进光动力疗法在临床上的推广应用。

光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）是近年来发展的治疗肿瘤的新型方法，具有高效，微创，选择性高等优点，前景极为看好。光敏剂是PDT技术中不可缺少的一项基本要素，新光敏剂的开发是推动PDT发展，提高PDT疗效的巨大动力。早期国内外针对新光敏剂的设计主要集中于四吡咯卟啉类化合物的衍生，然而仅对卟啉环外侧链的修饰局限了光敏剂结构的多样性，从而限制了对光敏剂光化学性质和光物理性质的改变。近年来，对于非卟啉结构光敏剂的设计和合成逐渐成为开发新型结构光敏剂的一个新方向。氟硼二吡咯（Boron dipyrromethene, Bodipy）染料由于优异的光化学和光物理性能，近年来有了快速的发展，其作为非卟啉类光敏剂用于PDT研究是当前一个崭新研究方向。.国内目前尚未见有关Bodipy染料作为光敏剂用于光动力治疗的报道，对于Bodipy染料母核结构的修饰也很少见报道。本项目通过化学合成方法，对Bodipy类化合物进行结构修饰，以取代的苯甲酸乙酯和邻羟基苯乙酮为原料, 合成了一系列含卤素取代的氟硼二异吲哚类新化合物。这些化合物的结构均通过了1H NMR, 13C NMR， HRMS， IR等手段的表征。通过紫外可见吸收光谱和荧光发射光谱测试, 化合物均显示较长的紫外吸收及荧光发射波长。同时，我们发现取代基对于化合物摩尔消光系数和荧光量子产率以及单线态氧生成能力有明显的影响,在化合物1-6中，含CH3O 和CF3取代的化合物2和6显示了更高的摩尔消光系数, 而含Br 取代的化合物5显示高的单线态氧生成能力和中等的荧光量子产率。实验还发现，当异吲哚环上引入推单子的甲氧基时，化合物7-12的紫外吸收及荧光发射波长明显发生了红移，能够作为一类新的近红外荧光染料。化合物2，5，11相对于其他化合物有明显高的单线态氧生成能力，但在光动力抗肿瘤活性中，我们发现其对肿瘤细胞的抑制能力中等。这些数据为进一步开发新型的光敏剂提供了理论参考。