H3K27去甲基化酶UTX基因及其作用位点H3K27在造血干细胞自我更新及癌变中的作用及分子机理

The mutations of epigenetic regulators and abnormalities of epigenetic pattern are very common in acute myeloid leukemia (AML), but their functional roles are not well understood. MLL3, a H3K4 mono- and di-methyltransferase, and its binding parter UTX, a H3K27 demethylase, are frequently lost or mutated in AML. We have demonstrated that MLL3 haploinsufficiency cooperates with p53 and NF1 loss to promote leukemia genesis (Chen, et al., Cancer Cell 2014). In this proposed study, we will study the role and molecular mechanism of UTX in the self-renewal of hematopoietic stem cells and AML genesis by multiple genetic strategies, including shRNA interference, CRISPR/Cas9 genomic editing and mouse genetic engineering. Because H3K27, the target of UTX, is also mutated in multiple human cancers, we will study the functional role of H3K27 mutant (H3K27M) in leukemia genesis. We expect to find out the common molecular mechanism of UTX deficiency and H3K27 mutation in AML. Our study will clarify the functional roles and molecular mechanism of H3K27 methylation and its enzyme UTX, which might shed light on target therapy on these epigenetic abnormalities in human cancer.

表观遗传学基因突变和表观遗传学图谱异常在急性髓性白血病中十分常见，而它们的生物学功能还不清楚。H3K4甲基转移酶MLL3及与之相结合的H3K27去甲基化酶UTX在白血病中缺失或突变。我们已阐明MLL3的单倍剂量不足能与p53和NF1缺失协同促进白血病的生成（第一作者，Cancer Cell 2014)。本研究中我们将通过shRNA干扰、CRISPR/Cas9基因编辑及小鼠基因工程等多种手段研究UTX缺失对造血干细胞的自我更新及急性髓性白血病发生的作用及分子机理。UTX的作用位点H3K27也在多种肿瘤中突变（H3K27M）。因而我们也将进一步研究H3K27M在造血干细胞的自我更新及急性髓性白血病发生的作用，并与UTX缺失对比，以期找到其共同作用机理。预期我们的研究将阐明H3K27甲基化及相关酶UTX在急性髓性白血病中的作用及分子机理，并可能对针对这类表观遗传学变异的靶向治疗有所启示。

表观遗传学突变及功能失调是包括白血病在内的人类肿瘤中一个重大驱动因素之一。组蛋白3赖氨酸27去甲基化酶UTX（KDM6A）在白血病和多种人类肿瘤中高频突变，而其在 AML 发生发展中的功能、机制及对应的治疗方案尚未充分研究。为此，我们1）利用RNA干扰、基因工程小鼠等，发现UTX的缺失促进白血病的发生发展；2）有意思的是，我们发现UTX的单倍剂量不足也能促进白细胞的发生；3）与UTX同源但缺失酶活功能的UTY对白血病的发生发展没有明显影响；4）通过表观遗传小分子化合物库筛选，发现靶向LSD1特异抑制UTX缺失的白血病细胞的小分子抑制剂，并阐明其作用机制。部分结果发表在我国领军科技期刊《信号通路与靶向治疗》（Wu et al., STTT 2019 Apr 26;4:11. doi: 10.1038/s41392-019-0040-2），本基金为第一标注。.此外，我们还研究了人类肿瘤中缺失最多的染色体17p在血液中的作用及分子机制。利用我们构建的染色体大片段缺失新型基因工程小鼠，我们发现染色体17p作为一个整体可以显著促进白血病和淋巴瘤的发生发展。进而我们鉴定了染色体17p上除p53之外的新的肿瘤抑制基因ALOX15B。ALOX15B缺失导致其上游代谢底物花生四烯酸的堆积，进而抑制细胞凋亡，促进肿瘤的发生。部分结果发表在《自然》（Liu, Chen, et al., 016 Mar 24;531(7595):471-475. doi: 10.1038/nature17157）。本基金为第一标注。.基于部分结果的转化价值，我们申请了发明专利《针对 Utx 缺失 的 AML 的靶向小分子抑制剂具有潜在的临床应用价值》 (已受理，申请号 201910159938.0) 。培养博士研究生 2 人，毕业 1 人。硕士研究生 5 人，毕业 1 人， 3 人 转博。