新型烯基內酯的设计及其不对称脱羧环加成反应用于构建手性螺环化合物的研究

Asymmetric decarboxylative cycloaddition reactions enable the rapid synthesis of structurally diverse and highly functionalized chiral cyclic molecules. Existing asymmetric decarboxylative cycloaddition reactions were catalyzed by transition metal, and almost all of these reactions constructed monocyclic or fused ring compounds, but few spirocyclic compounds. Therefore, it’s still challenging to develop new type of asymmetric decarboxylative cycloaddition reactions, by which chiral spirocyclic compounds will be constructed. We plan to study organocatalytic asymmetric decarboxylative cycloaddition reactions by designing new vinyllactone substrates, which will make us to access diversiform chiral spirocyclic compounds. We will systemically study various influence factors on the reactivity, diastereo- and enantioselectivity and disclose the possible reaction mechanism. The realization of this project will enrich activation patterns and applications of asymmetric decarboxylative cycloaddition reactions, complement transition metal catalyzed asymmetric decarboxylative cycloaddition reactions, and provide new direction to design asymmetric decarboxylative cycloaddition reactions.

不对称脱羧环加成反应是一类快速构建结构多样的手性环状化合物的重要方法。现有的不对称脱羧环加成反应皆以过渡金属催化实现，并且构建的环状化合物几乎是单环或者稠环化合物，而螺环化合物很少。因此，发展新活化模式的不对称脱羧环加成反应，并用于构建手性螺环化合物仍然是一个具有挑战性的课题。本项目拟设计合成结构新颖的烯基內酯底物，将其用于有机催化的不对称脱羧环加成反应的研究，并构建结构多样的手性螺环化合物。通过对有机催化的不对称脱羧环加成反应的详细研究，探究催化剂类型对反应的影响，反应底物与反应活性及选择性的规律、提出反应的过渡态及催化循环机理。本项目的实施可丰富不对称脱羧环加成反应的活化模式和应用范围，与现有的过渡金属催化的不对称脱羧环加成反应互补，还可为更好地设计不对称脱羧环加成反应方法提供新的思路。

脱羧环加成反应是一类快速构建结构多样的环状化合物的重要方法，具有反应条件温和、官能团兼容性好、反应位点明确、区域选择性高等优点。发展新型的脱羧环加成反应可为药物合成中构筑碳环和杂环结构提供高效的方法。脱羧环加成反应的发展依赖于中间体及相应底物的设计。本项目设计了一类新型的中间体，在此基础之上合成相应的底物，并将其用于有机催化的不对称脱羧环加成反应的研究。目前，能以15%的总收率合成得到底物4-(2-丙烯酸酯基)苯并恶嗪酮。开展了手性路易斯碱催化4-(2-丙烯酸酯基)苯并恶嗪酮与3-烯基氧化吲哚的不对称脱羧环加成。通过催化剂、溶剂、温度等因素的考察，目前只能得到中等收率和立体选择性。进一步的研究正在进行。本项目的研究可丰富不对称脱羧环加成反应的活化模式和应用范围，为更好地设计不对称脱羧环加成反应方法提供新的思路。另外，还实现了4-乙炔基环状碳酸酯/4-乙炔基环状氨基甲酸酯参与的不对称脱羧环加成、不对称脱羧炔丙基化反应、脱羧硫化以及膦酰化反应，构建了手性香豆素并呋喃衍生物（高达99%的收率、94%的对映选择性）、γ-丁内酯衍生物（高达98%的收率、95:5的非对映选择性、71%的对映选择性）、炔丙基化的手性3,3-二取代3-氨基氧化吲哚（高达97%的收率、>20:1的非对映选择性、97%的对映选择性）、以及多官能团化的联烯化合物（高达99%的收率）。极大地拓展了4-乙炔基环状碳酸酯/4-乙炔基环状氨基甲酸酯在脱羧转化方面的应用，并合成了药理活性分子的类似物，如具有抗癌活性的新丹参內酯（neo-tanshinlactone）类似物、齐多夫定衍生物等。为新药研发和药物修饰提供了更多选择。