金属卡宾参与的羰基化合物α-位不对称氟烷基化反应研究

Due to its unique physical and chemical properties, organofluorine chemicals have a wide range of applications in the fields of medicine, pesticides, materials science and medical diagnostics. Chiral α-fluoroalkyl substituted carbonyl compounds are potentially highly active enzyme inhibitors, however, currently there are no effective fluoroalkylating agents and catalysts for efficient asymmetric synthesis. This project adopts an umpolung strategy, using diazo compound as a carbene precursor, asymmetric α-fluoroalkylation of carbonyl compounds through metal carbenoid insertion into fluorinated carbon-hydrogen (Rf－H) bond under the catalysis of chiral Cu(I) or Rh(II) catalyst. In addition, asymmetric fluoroalkylation may also be achieved via copper-promoted carbene migratory insertion mechanism by using chiral copper catalyst, chiral proton sources or introduction of chiral auxiliary groups into the substrates. NMR, in-situ infrared and EPR techniques combined with DFT calculation would be used to study the reaction mechanism, and then parameterization of the research results to establish a set of models to elaborate the reaction rules and predict unknown reactions. Furthermore, applying the method to synthesize chiral fluorine-containing drugs or pesticides, promotes the development of new drugs and pesticides.

含氟有机化合物由于其独特的物理化学性质，在医药、农药、材料和医疗诊断等领域有着广泛的应用。羰基α-位氟烷基取代手性化合物是潜在的高活性酶抑制剂，但是目前没有有效的氟烷基化试剂和催化剂进行高效不对称合成。本项目采用极性反转的策略，利用重氮化合物作为卡宾前体，在手性金属铜或铑催化剂作用下与氟烷基化试剂通过金属卡宾对含氟碳氢（Rf－H）键的插入反应来实现羰基化合物α-位的不对称氟烷基化。另外，也可采用手性铜催化剂、手性质子源或引入手性辅基控制的策略，通过铜促进卡宾迁移插入机理实现不对称氟烷基化。利用核磁、原位红外和电子顺磁共振等技术结合密度泛函理论计算辅助对反应机理进行研究，并对研究结果进行参数化处理，旨在建立一套对反应规律的总结和对未知反应的预测模型。将所发展的方法应用于手性医药或农药含氟分子的合成，推动医药和农药的新药研发。

含氟化合物由于其独特的物理化学性质，相比于非氟类似物，具有脂溶性提高、代谢稳定性增加、生物利用度好等优势，因此其合成研究常常收到合成化学家和医药研究工作者的青睐。我们利用过渡金属催化、光氧化还原促进以及电化学反应条件，开发了一系列氟烷基化方法，包括水促进的烯基共轭重氮化合物的三氟甲基化反应，相转移二卤甲基化反应，光氧化还原条件下二氟环丙烷及偕二氟烯烃的含氟醚化反应，电化学条件下对偕二氟烯烃的双醚化和双卤化反应。另外，我们还开发了稳定全碳五配位膦烷的合成方法，并将其成功应用于多种氟烷基化反应中。这些方法为合成非末端含氟醚类化合物提供了便捷可选的方法，我们开发的具有合成应用价值的稳定全碳五配位膦烷骨架，这是磷化学的一个重要突破，为高价磷化学提供了新的应用参考。此外，这些方法被成功应用于多种含氟生物活性分子的合成，或天然产物和药物分子的含氟改性中。