长链非编码RNA遗传变异驱动的癌症个性化通路区域识别及癌症异质性分析

The high degree of hereditary heterogeneity is an important factor affecting the clinical diagnosis and treatment of cancer. Genetic variation of lncRNAs are key drivers in the initiation and progression of tumor, the variation impact distinct context-specific driving effect signaling networks in different individuals. Individual level identification of the effect pathway driven by lncRNA genetic variation is important for clarifying the pathogenesis of cancer and for analyzing the heterogeneity of the molecular level of cancer samples. In this work, we will combine bioinformatics analyses with experimental validation method, developing algorithm to accurately identify individualized cancer risk subpathways driven by genetic variation of lncRNAs based on multiple omics data fusion, mining key driver lncRNAs and their cascade subpathways, and further classifying subtypes and dissecting heterogeneity mechanism for cancer. We will conduct biological experiment to confirm these key lncRNAs and driving subpathway regions in breast cancer. Furthermore, we will develop related bioinformatics analysis platform and online databases. This project has important theoretical significance and application value in revealing the pathogenesis and individual heterogeneity mechanism of cancer, clarifying the molecular mechanism and function of genetic variation of lncRNA, discovering biomarkers for early diagnosis of cancer and effectuating individualized therapy.

肿瘤的高度遗传异质性是影响癌症临床诊断和治疗的重要因素。LncRNA遗传变异是癌症发生发展的关键驱动因子，其遗传改变模式及驱动的下游效应信号网络具有个体差异。个体水平识别lncRNA遗传变异驱动的效应通路，对于阐明癌症的致病机制、解析癌症样本分子层面的异质性具有重要意义。在本项目中，拟结合生物信息学方法与生物学实验验证，开发基于多组学数据融合的个体水平精细识别lncRNA遗传变异驱动的癌症风险通路区域算法，挖掘关键的驱动lncRNA及其效应级联路径，进一步基于lncRNA与驱动效应通路对癌症进行分子分型、解析癌症的异质性机制，并以乳腺癌为例，实验验证关键lncRNA及效应路径，开发方法应用与整合数据资源的生物信息软件平台及在线数据库。本项目对于揭示癌症的致病机理及其异质性机制、阐明lncRNA遗传变异的作用功能、挖掘癌症早期诊断标记及实现个性化治疗等具有重要的理论意义和应用价值。

本项目按照预期计划如期完成，并在此基础上进行了扩展性工作。发生在长链非编码RNA（lncRNA）区域的遗传变异，能够通过扰动下游的效应分子通路网络，进而驱动恶性肿瘤的发生与发展。 因此，研究lncRNA遗传变异在癌症中的作用及功能，对于解析恶性肿瘤中复杂的调控机制、揭示癌症的致病机理及异质性机制等具有重要的意义。本研究中，我们首先获取多种不同癌症类型的多维组学数据、lncRNA相关注释数据及分子网络互作关联数据、生物学通路等数据资源。基于获取的癌症样本多组学数据及lncRNA基因组位置注释数据，构建多种不同癌症类型的lncRNA拷贝数变异谱。然后，基于构建的lncRNA遗传变异谱、癌症多维组学数据和生物分子网络，开发了精准识别lncRNA遗传变异驱动影响的风险通路区域算法，并对算法的可靠性与准确性进行了全面的验证与评估。我们将开发的算法广泛应用到了多种癌症类型中识别lncRNA遗传变异驱动影响的风险子通路区域，解析恶性肿瘤中 lncRNA的作用功能、阐明癌症的致病机制及异质性机理。进一步，我们研究lncRNA及子通路与个体的抗癌药物反应之间的关联，系统识别了与抗癌药物反应相关的lncRNA和子通路，探索多组学层面lncRNA及子通路对于抗癌药物反应的影响，并进行了个体化抗癌药物反应预测。最后，在成果转化应用方面，我们构建了癌症中lncRNA遗传变异驱动影响子通路资源分析平台及整合项目相关数据资源和分析结果的数据库。本课题对于阐明lncRNA在恶性肿瘤中的作用功能、癌症的致病机理及异质性机制研究、新的治疗药物开发及精准医疗等的相关研究都具有重要的意义。本项目目前共发表SCI论文7篇（均标注了本项目号），开发相关的生物信息学数据库资源及分析平台4个。