乳腺癌曲妥珠单抗耐药及其逆转的p27调控机制研究

曲妥珠单抗耐药导致部分HER2过表达乳腺癌患者预后不佳。恢复对曲妥珠单抗的敏感性是目前临床急需解决的问题。最新研究表明，曲妥珠单抗耐药与细胞周期调节蛋白p27的定位失调（胞核定位减少）密切相关。我们假设：改变p27的亚细胞定位可恢复耐药细胞对曲妥珠单抗的敏感性。为此，本项目将在乳腺癌曲妥珠单抗耐药细胞株上探讨p27亚细胞定位机制，即PI3K/Akt及hKIS对p27磷酸化的调控作用；通过干扰细胞内PI3K/Akt及hKIS信号通路，观察p27 核定位变化与曲妥珠单抗药敏恢复情况；建立鼠荷瘤模型，从整体水平评价抑制PI3K/Akt及hKIS后逆转曲妥珠单抗耐药的效果；在曲妥珠单抗敏感及耐药的临床标本中，确认p27亚细胞定位、PI3K/Akt及hKIS蛋白表达差异。本研究将为临床上治疗曲妥珠单抗耐药乳腺癌患者寻找逆转耐药的靶点提供重要的临床前研究依据。

本项目“乳腺癌曲妥珠单抗耐药及其逆转的p27调控机制研究”，我们按计划启动并完成了项目的主体工作：我们发现PI3K/Akt通路信号及P27磷酸化（T157/T198）不能被Trastuzumab抑制是耐药的关键，且我们证明Trastuzumab导致hKIS下调进而抑制P27磷酸化并促进P27进核是治疗乳腺癌的关键，而耐药的产生正是这一通路被破坏。在本项目支持下，我们还进行了一谢了Trastuzumab及乳腺癌相关的临床试验，文章已发表在Med Oncol (2012) 29:3222–3231；Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-012-0885-0 及Curr Oncol. 2013 Jun;20(3):e180-92. doi: 10.3747/co.20.1294.在项目进展过程中，我们与美国Baylor Medical College的Prof. Yi Li实验室进行了合作，项目负责人与Prof. Yi Li通过互访建立了良好的合作关系。通过项目的开展，培养了课题组4名硕士研究生。