基于代谢组学的手性新烟碱类农药呋虫胺在大鼠体内立体行为与毒理研究

The extensive use of chiral neonicotinoid pesticides poses high exposure risk to biological safety and human health. Due to the biotoxicity differences are significant between enantiomers of chiral neonicotinoids, the study of the enantioselective fate and toxicology in model animals will propose new ideas and methods for solving these scientific problems. A typical chiral neonicotinoid dinotefuran is selected to investigate the enantioselective absorption, distribution, transformation, metabolism and excretion in rats. The major metabolites of dinotefuran enantiomers and their metabolic pathways will be clarified in tissues and organs of rats. Then, the toxic effect of dinotefuran enantiomers are evaluated based on metabolomics from the perspective of systems biology, which aim to elucidate the effect of long-term dietary exposure on the growth, damage and metabolism of rats, and further to reveal the toxicology of the two enantiomers and the dominant regulations of the high exposure risk. This study will provide data support to establish a risk assessment system in mammals and theoretical foundation for risk warning of biological safety and human health.

手性新烟碱类农药使用量大，对生物安全和人类健康暴露风险高。研究表明，手性新烟碱类农药对映体间生物毒性差异显著，开展其在模式动物体内的立体行为与毒理研究能为上述科学问题的解决提供新思路和新方法。本项目选取典型手性新烟碱类农药呋虫胺，从对映体水平探究其在大鼠体内的选择性吸收、分布、转化、代谢和排泄特征，明确主要代谢产物及其不同组织器官中的代谢途径；进而，从系统生物学角度对呋虫胺对映体的毒性效应进行代谢组学解析，阐明长期膳食暴露对大鼠生长发育、功能损伤和机体代谢的影响，揭示呋虫胺对映体的毒性作用机理和高暴露风险的主导调控途径，为哺乳动物体内风险评估体系的建立提供数据支撑，为生物安全和人类健康的风险预警提供理论依据。

新烟碱类农药的高暴露风险已成为全球关注的科学问题，并逐渐影响到生物安全与人类健康。从对映体层面开展手性新烟碱类农药在模式动物体内的立体行为特征与毒理学效应研究，有利于建立精准、有效的风险评估体系，减少低活体、无效体，甚至有毒体进入生物体内，为农业生态可持续发展提供理论依据。本研究1）通过超临界流体和液相色谱系统实现了呋虫胺光学纯单一对映体由“毫克级”提升至“克级”的制备方案，将对映体比率纯化到99.5%以上，并确证了对映体绝对构型与旋光构型；2）阐明了呋虫胺在大鼠体内对映体选择性毒性差异与临床症状，指明S-呋虫胺为高毒体，半致死剂量为1.47g/kg bw，临床呆滞症状明显；3）建立了大鼠基质中呋虫胺对映体痕量分析方法，筛查了化学参数（提取剂、净化剂）和色谱参数（手性固定相、改性剂等）对靶标对映体分离、保留和响应的影响；4）明确了呋虫胺对映体在大鼠体内的选择性吸收、分布、代谢和排泄特征，大鼠体内呋虫胺母体形式占比92.6%，主要通过尿液排出，少量通过粪便，难以通过大鼠血脑屏障，同时鉴定出11种代谢产物M1-M11及其相关代谢途径；5）大鼠血浆代谢组解析指出，S-呋虫胺的影响高于呋虫胺外消旋体和R体，显著影响机体糖代谢、糖酵解、三羧酸循环以及氧化应激，并以优势构型与乙酰胆碱受体结合产生高于R-对映体的毒性效应。本研究为新烟碱类农药科学合理使用与高暴露风险规避提供了科学基础，有助于减缓、控制或修复其对农业生态与生物安全的潜在威胁，推进高效低风险手性单体农药产业化。