IGFBP-4诱导心肌细胞分化再生途径的探索

心肌细胞死亡逐渐被疤痕组织代替出现心功能下降，是心脏病的终末阶段，预后极差。虽然可经心脏移植得到治疗，但因供体有限及其技术的局限性，解决该问题的有效措施仍很欠缺。分化再生的心肌细胞补偿死亡心肌细胞是目前国际前沿的研究热点。申请者近期发现IGFBP-4可调控Wnt信号诱导心肌细胞分化再生，该观点已发表于Nature（IF:31.434）。我们拟在此工作基础上:(1)通过构建IGFBP-4点突变体载体和纯化IGFBP-4蛋白，选择合适的时间窗，刺激ES细胞分化为心肌细胞，探索IGFBP-4诱导多能干细胞分化为心肌细胞的途径；（2）通过IGFBP-4载体﹑IGFBP-4蛋白及IGFBP-4诱导分化生成的心肌细胞，导入心肌梗死小鼠心脏，观察其干预效果，探索IGFBP-4诱导多能干细胞分化治疗心肌梗死的新策略。本研究将为心脏疾病治疗新靶点的研究提供理论依据。

人类心肌细胞的一个特点是出生不久便失去分裂增长的能力。当心脏遭受到如缺血等损伤时所引起的心肌细胞死亡便逐渐被疤痕组织代替，导致心功能下降，最终走向心衰，预后极差。虽可经心脏移植得到治疗，但极其有限的供体和高昂的治疗费仍是最大问题。干细胞具有多能性，可被分化诱导成各种细胞包括心肌细胞。分化诱导成的心肌细胞可以补偿死亡的心肌细胞，这是一个治疗心脏疾病的方法。然而，如何高效率地将干细胞诱导成心肌细胞仍有待解决。申请者前期发现一个新的分泌蛋白IGFBP-4，它可通过抑制Wnt 信号通路来诱导心肌细胞分化，该研究结果已发表于Nature(Zhu W etal. Nature 2008;454:345-349)。本课题旨在此工作基础上:(1)通过构建IGFBP-4 点突变体载体和纯化IGFBP-4 蛋白，选择合适的时间窗，刺激ES 细胞分化为心肌细胞；（2）通过将IGFBP-4 载体﹑IGFBP-4 纯化蛋白或由其诱导分化生成的心肌细胞导入心肌梗死小鼠心脏，观察其治疗效果，探索IGFBP-4 诱导多能干细胞分化治疗心肌梗死的新策略。本课题发现：.1）IGFBP-4抑制低密度脂蛋白受体（LDLR）结构域介导的LRP6聚合所激活的Wnt经典信号。.2）IGFBP-4通过抑制Wnt经典途径减少H2O2引起的DNA损伤。.3）IGFBP-4能减少小鼠心肌梗死后的损伤.通过本研究所得成果为心脏疾病治疗新靶点的研究提供理论依据，对心肌梗死的治疗有一定的指导意义。