基于内质网应激探讨高海拔低氧在大鼠白色脂肪代谢中的作用及机制研究

The endoplasmic reticulum (ER) served as vital organelle of adipocyte in white adipose tissue (WAT) for lipid synthesis and lipid droplets formation. Hpoxia could induce injury of protein structure, aggregation of misfolded proteins in the ER and accumulation of misfolded protein, which eventually leading to endoplasmic reticulum stress (ERS). It is proved that ERS played vital role in lipogenic and lipolysis metabolism regulation. Our previous study suggested that hypoxia exposure could promote lipolysis metabolism and inhibit lipogenic metabolism of WAT triglyceride. Herein, we hypothesize that WAT is extremely sensitive to oxygen concentration, hypoxia may destroy the homeostasis of ER in adipocyte and regulate lipogenic and lipolysis metabolism via ERS. The aim of this study is to explore different ERS reaction mode of acute or chronic high altitude hypoxic exposure and enlucidate role and molecule mechanism of ERS in hypoxia induced WAT triglyceride metablism using animal models combined with cell models, which may provide new idea and theoretical basis in preventing energy metabolism imbalance and reducing the risk of acute mountain sickness (AMS).

内质网作为脂质合成和脂滴形成的关键场所，是白色脂肪组织（WAT）细胞内重要细胞器。低氧造成蛋白质原有结构的破坏，引起错误折叠蛋白在内质网的聚集，最终可能引起内质网应激（ERS），已有研究表明ERS参与脂肪合成与分解代谢调节。申请者前期研究发现，低氧环境可抑制WAT甘油三酯合成代谢并促进分解代谢。因此提出如下假说，WAT对氧浓度极为敏感，低氧可能破坏脂肪细胞内质网稳态并通过ERS途径调节甘油三酯合成与分解代谢。本研究拟采用动物模型结合细胞模型，以ERS为出发点，重点研究急慢性高海拔低氧暴露引起脂肪细胞ERS反应模式，明确ERS在低氧介导的白色脂肪代谢中作用及潜在分子机制，为阐明高原低氧环境下物质能量代谢的适应模式，有效预防能量代谢失衡进而降低急性高原反应发生风险提供新思路和理论依据。

内质网是通过多种途径来整合及调节脂质和蛋白质的代谢的关键细胞器。已知内质网应激与脂质代谢障碍密切相关，本研究旨在探讨抑制内质网应激是否可以有效缓解模拟高海拔低氧介导白色脂肪分解代谢增强。我们采用低压氧舱模拟5,500米高海拔低氧环境，发现低氧组大鼠白色脂肪分解代谢显著增强，同时伴有激素敏感脂肪酶(HSL)和perilipin的磷酸化水平增加。低氧还可导致白色脂肪组织出现显著的内质网应激效应，内质网应激标志物GRP78水平显著增高，IRE1α、PERK和eIF2α的磷酸化水平也显著增加。体内干预实验给予大鼠内质网应激抑制剂4-PBA可以通过抑制cAMP-PKA-HSL/perilipin通路有效缓解低氧介导的脂肪分解代谢。尽管在低氧同时导致内质网应激相关的PERK和IRE1α路径激活，体外实验表明高海拔低氧主要通过PERK通路而非IRE1α通路调节脂肪细胞分解代谢。综上，本研究发现内质网应激相关的PERK/eIF2α/ATF4通路在低氧诱导的白色脂肪分解代谢中发挥了重要作用，为研究高原低氧环境下物质能量代谢的适应习服模式，寻找促高原习服途径进而降低急性高原病发生风险提供新的思路和理论依据。