选择性阻断新发现的胰岛局部RAS对β细胞自身胰岛素抵抗及分泌功能的影响

新发现胰岛局部存在独立的肾素－血管紧张素系统（RAS）,在糖尿病的发病及进展中可能起重要作用。本课题组前期研究发现使用血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂(ARB)干预显著改善了db/db糖尿病小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素分泌功能，减轻了胰岛内氧化应激和β细胞超微结构紊乱。本实验为我们前期研究的进一步深入，拟采用β细胞特异性AT1受体基因敲除db/db小鼠，研究选择性阻断胰岛局部RAS对以下几方面的作用：1、对胰岛β细胞自身胰岛素抵抗的作用，包括对β细胞胰岛素下游信号通路及调控蛋白的影响；2、对胰岛微环境的作用，包括胰岛局部氧化应激、毛细血管网结构和功能、β细胞增殖凋亡以及胰岛纤维化的影响；3、对胰岛分泌功能尤其是胰岛素第一相分泌的影响。为改善胰岛β细胞自身胰岛素抵抗、延缓胰岛功能衰竭，甚至逆转糖尿病提供新的手段。

新发现的胰岛局部RAS对胰岛微环境及分泌功能调控中具有重要的作用。本研究采用RNA干扰技术和基因敲除小鼠，选择性阻断胰岛局部RAS，利用创建的离体胰岛葡萄糖动态灌流系统，分析其对胰岛β细胞自身胰岛素抵抗及分泌功能的影响。结果表明：①阻断胰岛局部RAS对胰岛微环境有重要的调控作用，能够显著减轻胰岛内部氧化应激及炎症水平，维持胰岛内毛细血管网的结构和功能，促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，维持胰岛β细胞质量。②阻断胰岛局部RAS显著改善在体和离体胰岛的胰岛素分泌，尤其是对胰岛素第一相分泌具有重要作用，同时改善胰高血糖素的不适当分泌紊乱，有效保护胰岛功能。其保护作用主要是通过上调参与调节分泌机制的蛋白如UCP-2、GCK等而实现的。③证明了阻断胰岛局部RAS能够减轻胰岛β细胞自身胰岛素抵抗，增强β细胞内胰岛素下游信号通路中IRS-1、IRS-2、PI-3K、葡萄糖转运蛋白2(GLUT-2)的表达及其酪氨酸磷酸化水平，以及对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B、细胞因子信号转导抑制因子SOCS-3等胰岛素信号调控蛋白有重要调节作用。因此，阻断胰岛局部RAS能够保护胰岛微环境，改善胰岛素分泌功能，减轻胰岛β细胞自身胰岛素抵抗，为糖尿病的早期防治提供了新的手段。