蔓生百部生物碱Stemonamine和Stemonamide的全合成研究

Stemonamine and Stemonamide are two typical Stemona alkaloids characterized by the presence of a unique tetracyclic ring-system and potentially important pharmacological properties. The asymmetric total synthesis of both Stemonamine and Stemonamide have not been achieved so far. Based on the newly developed effective reductive oxy-Nazarov (RON) electrocyclization leading to the core substituted 5-hydroxy cyclopentenone unit of the unique tetracyclic ring-system, studies on the novel synthetic strategy and asymmetric synthesis of stemonamine and stemonamide as well as the mechanism of the racemization- isomerization of steminamine will be explored systematically. Studies on the chemical synthesis of stemonamine and stemonamide would facilitate the development of new synthetic strategy, synthetic methodology, and the medicinal studies on active ingredients of traditional Chinese herbs.

蔓生百部生物碱Stemonamine和Stemonamide具有独特、复杂的氮杂多环结构和重要的药理活性，到目前为止，关于两者的不对称全合成尚未有文献报道。探索其全合成新策略和不对称全合成新方法对发展新的有机合成方法学及传统中药活性成分的药物化学研究有重要意义。本项目拟运用新近发展的还原oxy-Nazarov（RON）关键反应构建Stemonamine和Stemonamide多环环系中的环戊烯酮结构，建立其全合成新策略和新方法，发展不对称还原oxy-Nazarov电环化反应、完成它们的不对称全合成，并研究Stemonamine的外消旋化和异构化机理。本项目的研究工作有望为具有类似骨架的其他蔓生百部生物碱全合成提供策略性的指导。

本项目的研究目标是发展一种高效构建4-氨基-5-羟基环戊烯酮结构的方法，从而利用全新的构环策略实现复杂天然产物蔓生百部生物碱Stemonamine和Stemonamide骨架的构架及其全合成。利用还原oxy-Nazarov反应，我们实现了4-氨基-5-羟基环戊烯酮化合物的合成，构建了目标天然产物结构中的1-氮杂螺[4,4]壬烷骨架。但研究过程存在底物不稳定、反应立体选择性和产率差等不足，同时构建七元环的尝试研究也未成功实现。对研究内容进行调整后，我们发展了合成手性羟基化合物和氨基化合物的新催化体系，圆满完成了项目预期计划，并取得了具有重要学术研究价值的研究成果：（1）发展了酮的不对称催化炔基化反应合成手性三级醇。在手性酰胺膦-脲/银盐作用下，我们实现了靛红及其衍生物的高效高选择性不对称炔基化，制备得到了结构多样的3-羟基-3-炔基氧吲哚化合物。该研究成果发表在Chem. Eur. J. (Chem. Eur. J. 2020, 26, 15830–15834.)。（2）实现了甘氨酸亚胺酯与N-膦酰亚胺的不对称Mannich反应合成手性α, β-二氨基酸酯化合物。以酰胺膦-脲手性配体与铜盐形成的配合物作为催化剂，实现了甘氨酸亚胺酯与N-dpp亚胺的不对称Mannich反应，高立体选择性地构建两个相邻手性中心，以优秀的dr值和ee值得到了一系列手性syn构型手性二氨基酯化合物，产物结构中的保护基在温和条件下即可脱除。该研究成果发表在Org. Lett. (Org. Lett. 2019, 21, 8620−8624.)。（3）利用简单易得的带有缩醛/缩酮片段的二酮酯作为底物，在酸性条件下经串联的水解/aldol反应/aldol反应/重排反应，实现了复杂环己基并双环[3.3.1]壬烷骨架的高效快速构建。该研究成果发表在Tetrahedron Lett. (Tetrahedron Lett. 2019, 60, 150992.)。（4）利用带有烷氧甲基硅基的环丙基甲醇化合物在MgI2作用下的开环反应，立体选择性地得到了多取代的碘代烯丙基硅化合物，该类化合物结构中含有卤素、碳碳双键和硅原子，是一类潜在的重要有机合成子。该研究成果发表在Chin. J. Org. Chem. (Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 3454–3459.)。