长链非编码RNA-BRRLINC激活HOXD10通路调控乳腺癌放疗敏感性的分子机制研究

Breast cancer is the most frequent carcinoma in women and radiation therapy has always played an important role in the multidisciplinary management of breast cancer. Radioresistance remains a therapeutic challenge in progress of breast cancer radiotherapy. Accumulating evidences showed the potential role of long non-coding RNAs (lncRNAs) as biomarkers and therapeutic targets in malignant tumors. In our previous research, we found that the preventive effect of lncRNA-BC040204(BRRLINC) on breast cancer patients' prognosis. Downregulation of BRRLINC significantly increased cell proliferation, invasion and radioresistance, suggesting BRRLINC might be involved in regulation of metastasis and radiosensitivity. Based on our preliminary data, we will demonstrate the underlying mechanism by which BRRLINC inhibits metastasis and increases radiosensitivity through “BRRLINC-miR-10b-HOXD10”network via in vitro, in vivo experiments and clinical samples. Herein, we focused on the impact of BRRLINC on the metastasis and radiosensitivity of breast cancer and expect to find some molecules potentially to be developed as effective therapeutic targets.

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，放射治疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一，探索放疗敏感性相关分子机制对于提高治疗效果至关重要。长链非编码RNA在人类肿瘤中的作用受到越来越多的关注。我们的前期工作发现lncRNA-BC040204（BRRLINC）与乳腺癌预后及放疗敏感性相关。其机制可能是：BRRLINC作为竞争性内源RNA（ceRNA）抑制miR-10b，从而激活HOXD10信号通路，起到抑制转移、促进放疗敏感性的作用。本研究拟进一步从细胞实验、临床标本及动物实验等方面阐明BRRLINC/miR-10b/HOXD10的相互作用方式及机制，该研究对深入理解调控乳腺癌转移和放疗敏感性的分子机制以及寻找临床治疗新靶点具有重要意义。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，探索与乳腺癌转移以及放疗敏感性相关的分子机制意义重大。竞争性内源RNA(competing endogenous RNA, ceRNAs)是指mRNA、假基因、lncRNA等内源性RNA通过应答元件与miRNA结合，可通过这些结合位点竞争性结合相同的miRNA，降低miRNA对靶基因mRNA的抑制作用，从而提高靶基因的表达水平。lnc-ceRNA通过特异位点与miRNA结合，调控靶基因mRNA表达水平，在肿瘤中发挥着癌基因或抑 癌基因的作用。lncRNA作为一种新的肿瘤标志物，在肿瘤发生、发展的调控过程中起到重要的作用。在前期工作中，我们发现并命名了一个lncRNA BRRLINC。我们的研究发现BRRLINC在乳腺癌组织中高表达，并且利用细胞模型和裸鼠成瘤模型，我们发现在乳腺癌细胞中下调BRRLINC可以抑制乳腺癌细胞增殖和侵袭能力，同时提高放疗敏感性。进一步的我们利用siRNA在MDA-MB-231细胞系里敲低BRRLINC后，进行RNA-seq结合生物信息学分析，我们发现BRRLINC下游调控miRNA has-miR-222以及下游靶基因BCAR3。 结合RNA-seq通路分析，我们的研究研究阐明BRRLINC下游可以调控TGF-beta通路，进一步影响乳腺癌发生发展以及放射治疗敏感性。该研究所发现的相关分子有望在临床标本上进行进一步验证，并有机会开发成为乳腺癌发生发展的预警分子以及放射治疗敏感性相关药物靶点。