分子影像辅助的新型硼中子俘获治疗药物摄取机制及治疗束品质表征的研究

Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) is a dual-targeted precision radiotherapy technique. Compared to other highly abundance isotopes in the body, B-10 is more likely to capture neutrons, and its nuclear reaction produces α and Li-7 particles that release all energy at the cellular scale, inducing tumor cell death, and have little effect on surrounding normal cells. As a dual-element treatment, BNCT has a dual tumor-specificity compared with radiotherapy and chemotherapy alone, which significantly improves the accuracy of tumor treatment. How to perform real-time and dynamic quantitative non-invasive analysis of boron concentration in target lesions and peripheral tissues is a key scientific problem faced in the development of neutron capture therapy. This project intends to use molecular imaging to study the enrichment mechanism, pharmacokinetics, and toxicological studies of classic BNCT drugs, to guide and develop novel, highly targeted, boron-rich, diagnostic and therapeutic drugs. Meanwhile, the molecular imaging technique also helps to achieve a real-time, dynamic and quantitative monitoring of boron concentration. With the support of the 3D dose distribution system of the IHNI treatment beam, it will construct a 3D dose distribution map, and ultimately achieve accurate BNCT therapy for cancer patients.

硼中子俘获治疗（BNCT）是一种二元靶向的精准放疗技术。相对于体内其它高丰度同位素，B-10更易于俘获中子，其核反应产生的α和Li-7粒子可在细胞尺度内释放所有能量，诱导肿瘤细胞凋亡，并几乎不对周围正常细胞产生影响。BNCT作为二元治疗手段，相比单纯的放疗和化疗具有双重筛选功能，显著提高肿瘤治疗的精准性。如何对病灶及周边组织的硼浓度进行实时动态定量的无创分析，进而针对不同病人提出精确的治疗方案，是中子俘获治疗发展中所面临的关键科学问题，也是其在临床应用中所面临的重大挑战。本项目拟借助分子影像对经典BNCT药物的富集机制、药代动力学进行研究，指导新型富硼高靶向性诊疗一体化药物的研发，并实现在体硼浓度的动态定量可视化的监测，同时结合IHNI治疗束在模体中的三维剂量分布测量，构建治疗剂量三维动态可视化体系，最终实现BNCT的精准诊断和治疗。

硼中子俘获治疗（BNCT）作为二元放疗手段，可显著提高肿瘤治疗的靶向性。近年来，BNCT已成为我国和国际上放疗研究的热点，目前国内已有超过十家医疗机构在建设BNCT装置。但是，目前BNCT所必须的硼携带剂仅有BPA获批，且其肿瘤靶向性和摄取都有待提高。此外，如何对体内硼浓度进行实时动态的定量分析，进而选择在合适的时机进行中子照射，也是BNCT面临的临床难题。在该项目的支持下，团队借助PET分子影像实现了体内硼浓度的动态定量可视化，解决了中子照射时机选择的难题，并在荷瘤鼠动物模型上证实了其显著的抗肿瘤效果。通过与临床机构的合作，开展了18F-硼氨酸在脑部肿瘤的临床研究，并取得了初步的结果：18F-硼氨酸在肿瘤与正常脑组织的摄取比（瘤脑比）超过20，远高于18F-BPA和18F-FDG，在脑部肿瘤的诊断上有显著优势。此外，开发了硼脂质体等新型诊断治疗一体化含硼药物，解决了中子俘获治疗组织硼含量分析、硼递送效率不足的难题，目前已成功用于临床转化研究。.受BNCT双重靶向特性的启发，发展了放射性影像引导的双重靶向的肿瘤选择性药物释放策略，显著提高了抗体偶联药物的释放效率。以此为化学基础，发展了放射性影像引导的肿瘤靶向蛋白激活策略，首次证实了细胞焦亡可以用于肿瘤治疗（Nature, 2020，第一标注）。.上述成果完成了项目申请书中的预定目标。发表包括Nature、JACS、Angew、Nat Comm在内的第一标注文章9篇。团队研发的硼携带剂专利已授权相关企业进行药物研发和新药申报，目前已完成药物工艺开发和临床前研究，将于2023年上半年申报临床批件。因在硼氨酸等硼中子俘获治疗药物领域的突出贡献，项目负责人获得由国际中子俘获治疗协会（ISNCT）颁发的Fairchild Award。此外，项目主持人获2020年度中国化学会青年化学奖，药明康德生命化学奖等奖励，并获得2022年国家杰出青年科学基金资助。