TRB3抑制EGFR降解促进肿瘤进展和耐药的作用及机制

Studies on a series of tumors revealed that EGFR overexpression was the most frequent EGFR-related abnormality, whereas EGFR mutation was a minor event. In most cases, the expression level of EGFR is not directly related with its gene copies, suggesting that EGFR overexpression may be caused by degradation abnormality.Aberrant expression of EGFR not only promotes tumor progression, but also participates in therapy resistance. So targeting EGFR stability is becoming a new strategy for developing anti-cancer drugs.TRB3 is an intracellular stress sensor with high expression in several tumor cells. Recently, we found that depletion of TRB3 in hepatocellular carcinoma cells can inhibit tumor proliferation and metastasis. Furthermore, EGFR expression was reduced significantly when depletion of TRB3. TRB3 can interact with EGFR and inhibit its degradation. However the mechanisms of TRB3 in the regulation of EGFR stability are still unclear. Here, we'll generate in vivo and in vitro models to pursuit the potential roles and molecular mechanisms of TRB3 in the regulation of tumor progression and drug resistance through stabilizing of EGFR. Our proposed studies may not only provide deep insights in the mechanisms of EGFR stability regulation,but may also provide clues and opportunities for the development of anti-cancer drugs.

肿瘤组织中EGFR往往呈现高表达或信号过度活化，且EGFR过表达比突变更为常见。多数情况下，EGFR表达量与其基因拷贝数并不直接相关，表明EGFR的过表达可能是由于降解异常所致。过表达的EGFR促进肿瘤恶性进展和耐药发生，因此，直接调节 EGFR 蛋白稳定性成为开发靶向 EGFR 抗肿瘤药物的新策略。TRB3是一种应激诱导蛋白，在多种肿瘤中高表达。我们最近发现，敲低肝癌细胞中TRB3表达能抑制肿瘤生长和转移，并显著降低EGFR表达量。TRB3能与EGFR相互作用，抑制EGFR降解。但TRB3调节EGFR的机制尚不明确。为此，我们将采用体内和体外模型，从分子-细胞-动物三个层次，确定TRB3是否通过调节EGFR发挥促肿瘤效应及参与肿瘤耐药，并阐明TRB3调节EGFR稳定性的分子机制。本研究不但有助于揭示EGFR稳定性调节的机制，也将为抗肿瘤药物研发提供新的思路。

EGFR激酶抑制剂（TKIs）是治疗非小细胞肺癌的一线药物。然而，即使是早期对治疗敏感的患者，由于T790M等获得性突变，最后都无可避免地发展为继发性耐药。这一严峻的事实提示，探索调控EGFR的新机制，并开发与抑制EGFR激酶活性无关的替代靶向治疗策略至关重要。我们的研究发现，TRIB3与EGFR相互作用，募集PKCa与EGFR形成复合物，催化EGFR发生T654位磷酸化及后续的K63泛素化修饰。这种泛素化修饰促进EGFR回膜循环，抑制EGFR降解。我们开发了靶向解除TRIB3/EGFR相互作用的订书肽先导物，该多肽对EGFR TKIs敏感和耐药的非小细胞肺癌细胞系均显示出良好抑制效果。此外，我们还获得了另一段具有促进EGFR降解，同时活化自噬的双靶向治疗性多肽先导物，该多肽也展现出良好的抗肿瘤效果。这些研究结果提示，靶向促进EGFR降解可能是治疗非小细胞肺癌的全新策略。上述工作已完成2篇英文研究论文撰写和投稿（Cancer Cell, Under Revision; Autophagy, Submitted）。.与此同时，我们完善了TRIB3调节自噬、参与肿瘤发生、发展的作用和机制研究。我们的工作阐明了糖尿病人群肿瘤高发的新机制，确认TRIB3/P62相互作用是肿瘤治疗的新靶点，开发了新的抗肿瘤先导化合物，相关研究成果2015年发表于Nature Communications。我们还证实经典的抗糖尿病药物二甲双胍可通过降低TRIB3表达发挥抗肿瘤作用，相关研究成果2018年发表于Oncogene。.总体来说，我们的研究证实TRIB3通过与多种蛋白相互作用，发挥促肿瘤功能，是治疗肿瘤的潜在新靶点；我们开发了靶向这些靶点的治疗性多肽先导物，开展了从基础研究到应用转化的有力尝试。