利用广谱重组泛素连接酶降解致癌性受体蛋白酪氨酸激酶（RTK）-一种联合干预多靶点的肿瘤治疗新策略

过度活化的受体型蛋白酪氨酸激酶（RTK）是有效的肿瘤治疗靶标，目前抑制RTK的治疗方法包括单抗、激酶抑制剂都存在着突出的问题，如耐药性等，因此探索新的治疗策略具有重要的临床意义。靶向性泛素化是一种新的降解特定蛋白质的策略，经过精心设计、巧妙利用细胞内泛素化蛋白降解机制，在理论上能够降解任意蛋白质。该策略具有避免诱发耐药突变、能同时针对一类靶蛋白、可与酶抑制剂联用等优点，在疾病的治疗领域极具前景。我们在国际上首次利用Cbl泛素连接酶活性建立了几个可以靶向性降解HER2和EGFR的重组分子，并证实它们能抑制HER2阳性的肿瘤生长。但由于重组分子活性不高，加之肿瘤可能存在其它致癌性RTK共表达等原因致使抑制肿瘤生长效应不完全。本项目拟通过结构改造和优化，构建能高效、联合破坏多种致癌性RTK的广谱重组泛素连接酶并对其导入方式进行改进，为RTK阳性的肿瘤治疗提供一种联合干预多靶点的新策略。