Leptin等脂肪因子调控Wnt/β-catenin信号通路在骨关节炎中的作用及机制研究

Adipokines and Wnt/β-catenin signaling pathway are both associated with the pathogenesis of osteoarthrtitis (OA), however, whether they are associated with each other or not, leading to cartilage damage is still unknown. Our previous studies showed that expression of several adipokones including leptin were abnormal in OA, and we also found that Wnt/β-catenin signaling pathway can affect the progression of OA. Moreover, we found that some adipokines can regulate the Wnt/β-catenin signaling pathway in chondrocytes. Based on these findings, in the present study, we use clinical specimens, human chondrocytes and animal OA model to further study the mechanism governing adipokines regulate Wnt/β-catenin signaling pathway in OA, as well as the role of the regulation in the progression of OA. Our study will further reveal the pathogenesis of OA, so as to provide new strategy in the treatment of OA.

脂肪因子和Wnt/β-catenin信号通路均与骨关节炎（Osteoarthritis，OA）的发病密切相关。然而，两者在OA中是否存在联系而共同导致OA的进展尚不清楚。我们的前期研究表明：leptin等多种脂肪因子在OA组织中表达异常，Wnt/β-catenin信号通路参与调控OA的进展。近期后续实验我们又发现leptin等多种脂肪因子可影响软骨细胞中Wnt/β-catenin 通路的活性，并且不同的脂肪因子之间也存在相互作用。以此为依据，本课题以临床OA标本、人软骨细胞和动物OA模型为研究对象，进一步探索leptin等脂肪因子调控Wnt/β-catenin通路的信号机制及其在OA中的作用。本课题研究将为OA的治疗提供新的理论依据和治疗策略。

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是最常见的老年性病变之一，其发病机制尚未明确，目前对于OA尚无针对病因的有效治疗手段。脂肪因子及Wnt/β-catenin 信号通路在OA中都起着十分重要的作用，但二者在OA中的联系及相互作用尚不明确。本项目以Leptin等脂肪因子与Wnt/β-catenin通路相互作用为研究重点，在OA组织标本、体外细胞模型及基因修饰动物体内探索验证了其互做对OA的影响，结果发现Leptin、Nesfatin-1、Apelin、Adiponectin在正常人群及OA患者的血清及关节液中均有显著性差异，体外应用LiCl及DKK-1分别激动及抑制Wnt/β-catenin 信号通路可以显著改变软骨细胞中Leptin、Nesfatin-1、Apelin、Adiponectin等脂肪因子的表达。Leptin处理可以显著激活Wnt/β-catenin 信号通路进而促进软骨细胞基质降解酶的表达，而Adiponectin可以逆转IL-1β诱导的体外OA模型中软骨细胞Wnt/β-catenin 信号通路激活及基质降解酶基因的表达。Nesfatin-1可以通过非Wnt/β-catenin通路依赖的方式抑制软骨细胞凋亡、炎症及基质降解酶的表达，并可以在体内动物模型中显著延缓OA进展。在构建的软骨细胞特异性敲低β-catenin模式小鼠中，Leptin、Nesfatin-1的表达显著降低，Adiponectin 表达显著增加。最后，本项目对Wnt/β-catenin信号通路及脂肪因子在软骨祖细胞的增殖、分化中的作用进行了探究，发现应用XAV939抑制Wnt/β-catenin信号通路或者应用LiCl过度激活Wnt/β-catenin信号通路后，软骨祖细胞软骨分化能力均被显著抑制，Leptin可能通过过度激活软骨祖细胞的Wnt/β-catenin信号通路从而显著抑制软骨祖细胞的增殖及软骨分化相关基因Collagen2a1、Aggrecan、Sox-9的表达。本项目研究结果证实了脂肪因子与Wnt/β-catenin信号通路相互作用在OA中的重要作用，并揭示了不同脂肪因子作用效应及机制的差异性，针对脂肪因子或者Wnt/β-catenin信号通路进行干预，有可能早期干预OA进展，具有重要的社会学及经济性意义。