人群高原脱习服相关复杂性状候选基因的遗传变异研究

De-acclimatization to high altitude is a relief or regression process gradually of original adaptation of human to high altitude from high altitude hypoxia environment into normoxic environment. Genetic basis of the complex traits with de-acclimatization to high altitude are been known a little now. With the launch of western China policy, more people will faced with double disturbance both altitude sickness and de-acclimatization response when they return the plain after living and working in the highland for some time. This is undoubtedly a certain threat to their health. In the project, we will select a plain native population, who return plain from plateau, as research subjects when they live in high altitude areas for some time. We choose the three time points (two days before leaving the plateau, two days after reaching plain, three months after reaching the plain), collect sample's phenotypic information and blood samples. Firstly, the genetic variations relate to the de-acclimatization to high altitude are explored by using exon sequencing technique primarily. Then the genetic variations are screened and confirmed by using large sample (1000cases) SNAPscan technique. Finally, the interactions between genome variations and the complex traits related with high altitude de-acclimatization are analyzed, and the molecular basis and the regulatory mechanisms of the network systems are explored and analyzed. The results may provide prediction of individual de-acclimatization ability to high altitude and de-acclimatization disease preventive, while will provide the basis and help to the studies of high altitude adaption, altitude sickness and the research and development of the high altitude medicine.

高原脱习服是人体脱离高原低氧环境进入常氧环境时，机体原有的高原适应性变化逐渐发生解脱或消退的过程。目前，对于高原脱习服这一复杂性状的遗传基础所知寥寥。随着我国西部政策的推出，更多的人在高原生活、工作一段时间返回平原, 必将面临高原反应和脱习服反应的双重干扰, 这无疑对他们的健康造成一定威胁。 本项目拟选取一个从高海拔地区进入低海拔地区的世居平原人群，分别在三个时间点（离开高原前2天、返回平原2天，平原生活3月后）采集样本表型信息和血样，采用二代测序技术对氧和红细胞代谢途径相关50个基因外显子测序，初步探索与高原脱习服相关遗传变异。然后，在大样本中对初筛的基因变异进行验证。最后，对基因变异与高原脱习服相关性状进行交互作用及调控网络分析，系统的探索高原脱习服的分子基础以及网络调控机制。该研究结果可为个体的高原脱习服能力提供预测，同时为高原适应及高原医学的研究发展提供基础和帮助。

平原人群在高原地区居住一段时间后，机体在功能和结构上发生一系列改变以适应高原环境。而当这批人从高原返回平原时，机体所获得的适应性改变须重新进行调整以适应平原环境，这一过程称为高原脱习服。在脱习服过程中，人体出现一系列复杂的生理改变，属于典型的复杂性状。同时，脱习服过程人体又会出现一系列不适症状，如头痛、睡眠障碍、疲乏无力等，个体之间存在很强的异质性。本研究尝试记录个体登上高原前、高原习服过程中和高原脱习服过程中个体的生理变化特征与人体症状，分析脱习服过程中的复杂生理表征与不适症状之间的关联，从遗传角度探索这一复杂性状的生物学机制。本项目选取一个从低海拔地区到高海拔地区再进入低海拔地区的世居平原人群，分别在三个时间点（上高原前一个星期、在高原居住一个月、返回平原一个月）采集多个样本表型和血样，探索高原脱习服生理表型与个体症状之间的相关性。同时，采用二代测序技术对氧和红细胞代谢途径相关50个基因进行外显子测序，探索与个体脱习服中的血细胞及生化表型相关的编码区的遗传变异，并进行功能预测。本次研究共获取了920名受试者在平原期、高原期和高原脱习服期的体质数据、血液生化等数据，通过多种关联分析方法对所获数据进行分析，结果发现脱习服期的头痛症状与高原时期淋巴细胞计数（LYM）、淋巴细胞百分比（LYM%）、红细胞平均血红蛋白含量（MCH）、红细胞平均体积（MCV）、红细胞压积（HCT）、红细胞计数（RBC）以及脱习服期的心率（HR）等因素相关，其中心率是脱习服期头痛症状的独立风险因素。我们研究中未能在50个候选基因中发现与脱习服症状显著相关的编码区突变(p>0.01)，提示脱习服相关症状背后的生物学过程比想象中更为复杂，已知的基因通路有必要在进一步细化表型的基础上(增加测量时点、开展队列跟踪研究、细化对心脏、肾脏、肺脏等重点器官的结构及功能表型测量等)，通过多组学分析技术对脱习服过程中的遗传-表型关联性进行进一步的研究。