基于血流动力学研究的颅内动脉瘤生成的分子机制研究

颅内动脉瘤的生成与血流动力学改变和细胞因子异常表达密切相关，我们前期研究发现高壁面切应力可促进动脉瘤生成，推测它是通过激活血管内皮细胞上机械敏感的信号传导通路，进而分泌各种细胞因子促进血管壁重构来实现的。然而，先前由于缺少合适的动物模型同时行血流动力学和分子机制研究，该假设一直未得到验证。我们现已建立了稳定的家兔血流动力学诱导的动脉瘤模型，使二者之间的关联研究变为可能。本课题拟采用该模型，在3D脑血管造影基础上制作CFD模型，应用3T-MRI行相位对比法扫描获得准确的出入口条件，研究动脉瘤生成的血流动力学机制；然后，结合动脉瘤的组织病理标本，将血流动力学参数分布图与动脉瘤标本的免疫组化图像相互叠加，分析血流动力学机制与分子机制之间的相关性，筛选出可能的分子机制，并进而应用相应的特异性抑制剂作用于动脉瘤模型，进一步验证它们在动脉瘤发生、发展中的作用，为预防颅内动脉瘤的生成提供可能的治疗靶点。

本课题基于兔血流动力学诱导动脉瘤模型的建立，对动脉瘤发生的血流动力学及分子机制进行探讨。本项目共分为5部分：1）稳定兔血流动力学动脉瘤模型的建立：采用结扎兔双侧颈动脉，成功制作稳定的兔基底动脉动脉瘤模型；2）个体特异性兔基底动脉尖复合体血流动力学数值模拟研究：应用计算流体力学的方法，对兔基底动脉尖复合体进行血流动力学分析，证实了该血流动力学研究方法的可行性，揭示了兔基底动脉复合体的血流动力学特征及兔基底动脉尖动脉瘤形成的血流动力学机制；3）颅内动脉瘤生成的分子机制研究：通过对兔血流动力学动脉瘤模型从大体到病理免疫再到分子的各个水平的序贯研究，对细胞凋亡及炎性机制在血流动力学诱导动脉瘤形成中的作用机制进行了深入探讨，并揭示了caspase在该过程中的关键作用；4）血流动力学机制与分子机制之间的关联研究：将计算流体力学研究结果与病理免疫结果进行偶联分析，进一步分析了血流动力学负荷导致分子水平改变在颅内动脉瘤发生中的作用；5）颅内动脉瘤生成分子机制的进一步验证：在研究3的基础上，通过Caspase抑制剂的应用，再次验证了细胞凋亡机制在动脉瘤发生中的重要作用，有望为临床治疗提供新的靶点。本课题通过上述各个研究水平的序贯性研究，在成功建立兔动脉瘤的基础上，对动脉瘤的发生机制进行了深入分析，为颅内动脉瘤的进一步研究提供基础。