c-Myc调控的环状RNA生物合成影响肿瘤细胞代谢的机制研究

Circular RNAs (circRNAs) in mammalian cells can be derived from exons, introns, as well as exons that are circularized with introns ‘retained’ between exons, which were found and termed exon-intron circRNAs by us recently (Nat Struct Mol Biol, 2015). So far, little is known about the mechanism and function of circRNAs’ biosynthesis. C-Myc, an important transcription factor and critical regulator of cell metabolism, has vital physiological functions and is related to ~50% of human malignancies. However, by now, no correlative study about relevance between c-Myc and circRNAs’ biosynthesis has been reported. In our preliminarily experiments, by high-throughput deep sequencing, we have identified the circRNAs and mRNAs differentially expressed in cancer cells with high or low c-Myc expression. We will investigate which of and how these circRNAs interact with c-Myc, coopreately regulate transcription and expression of metabolism genes, and affect cancer metabolism and the occurrence and progression of cancers. Furthermore, we will try to explore new mechanisms on c-Myc-regulated biosynthesis of circRNAs, and uncover circRNAs’ biological functions in cancer metabolism, which hopefully will add biomedical significance to this project.

哺乳动物中的环状RNA分子包含来源于外显子或内含子，以及我们最近发现的一类由外显子环化产生却保留有内含子的环状RNA（Nat Struct Mol Biol,2015），但关于环状RNA生物合成的机理及功能，目前仍知之甚少。c-Myc是细胞内重要的转录因子和关键的代谢调节因子，具有重要的生理功能，并与约50%人类恶性肿瘤相关。关于c-Myc与环状RNA生物合成及功能之间的关联，迄今未见任何报道。前期研究中，我们通过高通量深度测序筛选得到高/低表达c-Myc的肿瘤细胞中差异表达的环状RNA和mRNA。我们将鉴定其中与c-Myc相互结合的环状RNA，并探讨它们是否与c-Myc协同作用调控代谢酶基因的转录表达，从而影响肿瘤代谢以及肿瘤的发生发展。我们的研究将解析c-Myc调控环状RNA生物合成的新机制，并揭示环状RNA在肿瘤代谢中发挥的生物学功能，具有潜在而重要的生物医学意义。

哺乳动物细胞中的环状RNA分子包含来源于外显子或内含子，以及我们最近发现的一类由外显子环化产生却保留有内含子的环状RNA，但关于环状RNA生物合成的机理及功能，目前仍知之甚少。c-Myc是细胞内重要的转录因子和关键的代谢调节因子，具有重要的生理功能，并与约50%的人类恶性肿瘤相关。关于c-Myc与环状RNA生物合成及功能之间的关联，仍鲜有报道。本课题中，我们首先通过高通量深度测序筛选得到高/低表达c-Myc的肿瘤细胞中差异表达的环状RNA（circRNAs）和mRNA。我们进一步解析c-Myc调控circRNAs表达的机制，发现c-Myc通过上调转录因子PTBP1和hnRNP等的表达，从而抑制circRNAs的生成，并进而抑制circRNA对应的母本基因的表达。我们还发现circRNA在肿瘤细胞中抑制细胞的增殖。因此，c-Myc可能通过调控环状RNA的表达及功能影响肿瘤的发生和发展。我们的研究揭示了c-Myc调控环状RNA生物合成的新机制，受c-Myc调控的circRNA有可能成为肿瘤的分子诊断标记物，研究结果具有一定的生物医学意义。