角蛋白13（KRT13）通过泛素化途径调控白色海绵痣发病分子机制研究

White sponge nevus (WSN) is a rare autosomal dominant inherited disease and associated with the mutation of KRT13 and KRT4 gene. The pathogenic genes have been known as KRT13 and KRT4, but the signal pathway and regulation mechanisms involved in its pathogenesis remains to be studied. Our previous work has collected two pedigrees with WSN. We determined the pathological features of WSN by using immunohistochemistry and showed that KRT13 and KRT4 have point mutations. The preliminary analysis of gingival stem cell transcriptome of a family firstly showed the existence of KRT13 ubiquitin degradation pathway, and is probably to be the main molecular mechanisms of WSN. On the basis of the above works, we are going to induce pluripotent stem cells (iPSC) containing mutant KRT13 into oral epithelial cells, use immunohistochemical coprecipitation combined with mass spectrometry and a variety of cellular and molecular biology methods on KRT13 gene related signaling pathway analysis. The above results will provide the theoretical basis and the targets for the treatment of WSN.

白色海绵痣(White Sponge Nevus, WSN)是一种罕见的常染色体显性口腔黏膜遗传病。已知其致病基因为KRT13和KRT4，但是其发病涉及的信号通路与调控机制仍然有待研究。我们的前期工作已经收集到两个WSN家系，利用免疫组化等确定WSN的病理特征，突变分析表明分别为KRT13和KRT4点突变。对其中一个家系患者牙龈干细胞转录组的初步分析首次表明其存在KRT13泛素化降解途径异常，很可能是导致发病的主要分子机制。本项目拟在前期研究工作基础上，利用已构建成功的含有KRT13突变的诱导多能干细胞（iPSC）转化为WSN口腔上皮细胞，进一步采用免疫共沉淀结合质谱及分子细胞生物学手段分析KRT13基因的有关信号通路，并深入研究上述有关信号通路与WSN的发病机制，从而为WSN的治疗提供理论依据与候选靶标。

白色海绵痣(White Sponge Nevus, WSN)是一种罕见的常染色体显性口腔黏膜遗传病。已知其致病基因为KRT13和KRT4，但是其发病涉及的信号通路与调控机制仍然有待研究。我们的前期工作已经收集到两个WSN家系，利用免疫组化等确定WSN的病理特征，突变分析表明分别为KRT13和KRT4点突变。对其中一个家系患者牙龈干细胞转录组的初步分析首次表明其存在KRT13泛素化降解途径异常，很可能是导致发病的主要分子机制。本项目在前期研究工作基础上，利用已构建成功的含有KRT13突变的诱导多能干细胞（iPSC）转化为WSN口腔上皮细胞，进一步采用免疫共沉淀结合质谱及分子细胞生物学手段分析KRT13基因的有关信号通路，并深入研究上述有关信号通路与WSN的发病机制，从而为WSN的治疗提供理论依据与候选靶标。同时，本研究获得两项拟转化的成果：WSN疾病特异性基因芯片研发正在筹备，WSN疾病科普及网站制作已经建立。更重要的是在项目实施过程中搭建了WSN小鼠动物平台，成功获得WSN突变转基因小鼠模型及基因敲除模型。研究的开展为WSN疾病的临床转化、科普宣传及动物模型搭建奠定了重要的基础。