精神分裂症前额叶功能紊乱的机制

精神分裂症阴性症状和认知功能损伤是精神分裂症难治性症状,其发生发展与前额叶皮层(PFC)功能紊乱特别是多巴胺(DA)和NMDA功能异常有关。但其机制一直不清。我们近来发现精神分裂症中PFC区域D1受体功能受损，同时该区域GSK-3β活性减低。且D1受体与GSK-3β存在相互直接作用。抑制GSK-3β活性可使D1受体功能受损。提示GSK-3β活性变化在精神分裂症D1受体功能异常中有重要作用。以此为基础，本课题将研究: 1) D1受体与GSK-3β相互直接作用的结构基础；2) GSK-3β对D1受体功能影响的分子机制；3)用条件GSK-3β敲除动物模型研究D1受体功能的变化及其与动物行为变化的关系；4) 条件GSK-3β敲除对D1/NMDA功能偶联及突触可塑性的影响。这一研究不仅可对精神分裂症中PFC区域D1受体功受损分子机制提供新的解释，同时也可能为该病的药物发现提供潜在新的靶点。

精神分裂症阴性症状和认知功能受损是难治性症状，其发生发展与精神分裂症大脑前额叶皮层(PFC)功能紊乱密切相关。精神分裂症中PFC功能紊乱的分子机制，特别是在PFC功能调控中有关键作用的D1多巴胺及NMDA受体功能受损的机理是目前国际上研究的热点。本项目在我们前期研究首次发现GSK-3β与D1受体相互作用的基础上，明确其相亙作用的结构基础，并研究这一相亙作用的功能意义。应用基因敲除及整体动物模型深入探讨精神分裂症中PFC区D1受体功能受损的机制及其与NMDA受体功能受损的关系。并通过电生理等手段，探讨 PFC锥体神经元顶树突震荡活动形成编码的性质及调控来探讨精神分裂症/药物依赖中PFC功能异常的病理学基础