二氢杨梅素和槲皮素的靶向性化学修饰和抗癌活性研究

黄酮化合物作用靶点较多、选择性不强、药理效应较弱的缺点限制了有关新药开发，以活性天然黄酮化合物为先导物，进行结构修饰，以期获得高效低毒创新药物是目前国内外研究的热点和前沿。二氢杨梅素是江西省丰产的药用植物-显齿蛇葡萄的主要活性成分，具有较强的抗癌活性，民间有近300年的食用和药用历史。针对目前有关二氢杨梅素化学修饰研究甚少的现状，本项目将采用对二氢杨梅素及槲皮素进行化学修饰（生成相应的乳糖基异烟酰基腙的稀土配合物）的新方法，以期通过稀土元素与配体之间可能存在的协同作用来克服黄酮化合物药效作用较弱的缺点；通过乳糖的靶向作用来克服黄酮化合物作用靶点多、选择性不强的缺点，进行旨在发现抗癌新化合物的研究。具体包括：配体及相应稀土（La, Pr, Nd, Sm）配合物合成，乳糖基靶向性配合物合成、表征及活性筛选。研究成果为黄酮稀土配合物的药用研究提供依据，具有较高学术价值和潜在的社会价值。

黄酮类化合物具有较低的毒性和广谱的药理活性，是新药研发的活性先导物的来源宝库。然而，其作用的多靶点特性往往导致较差的选择性，给适应症新药的寻找与开发带来了相当大的困难。因而，对具有活性的黄酮类化合物进行结构修饰和构效关系研究是合理、安全、有效地利用活性天然产物的重要环节，在天然产物化学研究中占有极其重要的地位。 .　　本研究采用酯化、糖苷化及酰腙化等反应对天然活性成份黄酮类化合物水飞蓟宾和根皮素进行了化学修饰改造，旨在改善其水溶性和生物活性。研究结果表明，水飞蓟宾经氨基酸、阿魏酸酯化及乳糖糖苷化修饰后其水溶性由18.9 mg/L分别增加到107.7 mg/L，187.2 mg/L 和280.80 mg/L，清除DPPH自由基、ABTS+自由基和抑制脂质过氧化能力均得到提高，进一步研究表明水飞蓟宾乳糖修饰物对小鼠急性酒精肝损伤具有较好的保护作用。根皮素系列肼类和硫脲类修饰物，其抗氧化能力和抑制酪氨酸酶活性得到明显提高，且硫脲类修饰物抑制酪氨酸酶活性强于肼类修饰物。抗癌活性研究表明，根皮素异烟酰腙对肝癌HepG2细胞具有一定抑制作用。此外，根皮素酰腙类金属配合物的抗癌活性筛选仍在进一步研究中。.　　该成果对黄酮类化合物的化学修饰、构效关系及相关新药研发具有一定的指导意义。