自由基介导醛/磷氧化物对腈和炔的酰化/磷酰化环化反应研究

With important biological activity, chromones are found in a wide variety of natural products and drug molecules. It would be significant, therefore, to synthesize chromones and its drug molecules. It is well known that acylation reaction catalyzed by expensive transition metal has made a huge contribution to the synthesis of aryl ketones. In the meantime, inexpensive metal catalyzed-radical acylation has been widely adopted to construct a rapid molecular framework for heterocyclic ketones, which has been attracted considerable attention, due to the advantages of atomic economy, low cost, no residue of heavy metal, and large-scale production. This project will focuses on radical-mediated intramolecular acylation/phosphorylation and cyclization reaction of aldehydes/aryl phosphorus oxides to nitriles and alkynes, and radical acylation/phosphorylation and cyclization tandem multicomponent reaction of aromatic aldehydes, aryl nitriles and diarylketones or halogenated acetophenones by using inexpensive metal catalyst. Radical hydroacylation and cyclization reaction with cheap, mild reaction conditions, atomic economy, and green chemistry should be developed so as to synthesize substituted chromones, aminoketones, pyrroles and oxazoles, and their utilization in the synthesis of some important natural products or drug molecules should be studied. Thus, the proposed design achieved the radical-mediated hydroacylation and cyclization reaction of aldehydes/aryl phosphorus oxides to nitriles and alkynes, which are expected to provide valuable experimental foundation and theoretical knowledge for studying the reaction mechanism, and a synthetic methodology to build C-C, C-P, C-N and C-O bonds as well.

色酮是一类具有重要生物活性的杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物分子中，研究色酮及其药物分子的合成具有重要意义。过渡贵金属催化的酰化反应对芳基酮骨架分子的合成做出了巨大贡献，而廉价金属促进的自由基型酰化反应具有原子经济性、成本低、无重金属残留、可实现规模化生产等优势，将其应用于快捷合成杂环酮类分子，具有重要的合成应用价值和研究意义。本项目拟在非贵重金属催化下，自由基介导醛/芳基磷氧化物对腈和炔的分子内酰化环化反应，及芳香醛、芳基腈和二芳基酮或卤代苯乙酮的三组分酰化-环化串联反应为研究对象。发展价格低廉，反应条件温和的自由基酰化环化反应，采用符合原子经济性和绿色化学的多组分反应，合成取代色酮、邻氨基酮、吡咯和噁唑等杂环，并将其应用于色酮类药物分子的合成中。为醛/芳基磷氧化物对腈和炔的自由基型酰化-环化反应机理提供实验基础和理论依据，提供构建C-C、C-P、C-N和C-O键的新合成方法学。

自由基型酰化反应具有原子经济性、成本低、无重金属残留、反应条件温和、可实现规模化生产等优势，将其应用于快速地构建具有重要生物活性的色酮及其药物分子骨架，将具有重要的合成应用价值和研究意义。.在Cu(OTf)2和(NH4)2S2O8反应体系下，实现了邻甲酰基芳氧乙腈的分子内酰化环化反应合成3-氨基色酮，拓展反应底物24个，产率高达85%。拓展邻甲酰基腈类的底物类型，合成了多种用其他方法难以获得的结构新颖的邻氨基酮类。以4CzPIN为催化剂，在非金属条件下可见光促进邻甲酰基炔的分子内环化反应，拓展反应底物范围，考察反应的适用性。以CuBr2为催化剂，发展了芳香醛、芳基腈和二芳基酮三组分串联-环化反应合成多取代吡咯的新方法。同时，以芳香醛、芳基腈和卤代苯乙酮为原料，开发了三组分串联-环化反应合成多取代噁唑类。以芳基磺酰氯、硫代磺酸酯和磺酰肼为硫源，在无金属条件下开展了异喹啉-1(2H)酮硫代、烯胺酮硫代/环化、Baylis-Hillman醋酸酯磺酰化反应和芳基桥联-1.6-烯炔串联环化反应研究。此外，通过氘-氢交换实验、核磁共振1H、13C和二维谱、高分辨质谱和X-ray单晶衍射仪等现代分析测试手段捕捉反应中间体和确证产物结构，取代基竞争反应和自由基捕获等方法来深入研究反应机理。最后，采用上述合成方法，设计合成了两个色酮骨架药物分子。.自由基介导分子内酰化成环反应、多组分串联酰化环化反应、硫代、磺酰化和串联环化反应，突出了廉价、经济、绿色等特点，合成取代色酮、邻氨基酮、吡咯、噻唑、茚等，并将其应用于天然产物或药物分子的合成中。为自由基型酰化-环化反应、硫代、磺酰化和串联环化反应机理提供实验基础和理论依据，提供高效，高选择性构建C-C、C-N、C-O和C-S键的新合成方法学。