基于“有故无殒”理论的三棱与莪术药对的药物代谢动力学研究

Currently, the researched results obtained from the normal animals usually can not fully reflect the toxic connotation of traditional Chinese medicine. The theory of “YOU GU WU YUN” stemed from “Huang Di Nei Jing” is a standard of medication safety for pregnancy. Sparganii and Curcuma are often used together to cure gynecological diseases. Because of the fact that it shows the therapeutic effect but not the reproductive toxicity using Sparganii and Curcuma to cure the pregnant women under the adaptive symptoms, we put forward a scientific hypothesis“the reproductive toxicity of Sparganii and Curcuma under normal and pathological status (blood stasis syndrome) is related to the changing of pharmacokinetics”. To verify the hypothesis, we use normal and blood stasis pregnant model rats as the research object, under the guidance of traditional Chinese medical theory “YOU GU WU YUN”, using the HPLC/Q-TOF/MS-MS and other analytical techniques, some chemometrics and informatics methods, through the scientific evaluation and statement of the correlation between the chromatograms and the pharmacokinetic data to research the influence of blood stasis disease to reproductive toxicity and the pharmacokinetics under the therapeutic action of Sparganii and Curcuma. This research has important theoretical and practical significance to provide scientific experimental basis and clarify the modern connotation of the theory“YOU GU WU YUN” and to construct the traditional Chinese medical toxicity system, which was suitable for the development of traditional Chinese medical theory and clinical practice.

目前，以正常动物为研究对象获得的结果往往不能全面反映中药毒性的内涵。“有故无殒”理论源自于《黄帝内经》，是中医对妊娠期用药安全的权衡准则。三棱和莪术是治疗妇科疾病常用的药对，基于三棱和莪术应用于患有适应证候的妊娠妇女所表现出治疗作用而并未出现生殖毒性的事实，我们提出“在正常和病理（血瘀证）状态下，三棱和莪术的生殖毒性改变与药代动力学改变有关”的科学假说。为了验证假说，我们选取正常和血瘀证孕大鼠为实验动物，在中医“有故无殒”毒性理论的指导下，充分利用HPLC/Q-TOF/MS-MS 等现代分析技术以及化学计量学和信息学的手段和方法，通过对特征图谱与药动学数据之间相关性的科学评价及内在联系的阐述，研究血瘀证对三棱、莪术药对的各有效成分药代动力学及生殖毒性的影响，为阐明“有故无殒”理论的现代科学内涵提供实验依据，对构建符合中医理论和临床实践的中药毒性研究体系具有重要的理论和现实意义。

“有故无殒”理论是阐述妊娠用药准则的理论，强调在孕妇患有大积大聚的疾病时，可以辨证使用妊娠禁忌的峻猛药物，以祛除机体的邪气，从而帮助恢复机体的正常生理功能，此时，峻猛的药性是治疗作用而不会对机体产生损伤等毒副作用。 因为三棱、莪术是中药活血化瘀复方的常用药对，能有效改善血瘀及子宫肌瘤等妇科疾病的症状，所以本项目选用莪术、三棱为研究对象。采用HPLC及UPLC/Q-TOF/MS等分析技术研究莪术与三棱配伍前后的活性成分的差别，体内成分分析主要研究莪术醇及莪术二酮在正常组和血瘀症组大鼠血浆及脑组织中的含量，同时对大鼠血瘀症及子宫肌瘤的药效学进行研究。这种将药物代谢动力学结合莪术-三棱药对的药效学研究应用到以“有故无殒”理论为指导的三棱、莪术药对研究中，深化了对“有故无殒”理论科学内涵的认识，丰富了中医药学内容。这种将中医理论与现代研究方法有机地结合在一起的研究模式和方法，为中药复方配伍的研究方法提供参考；同时本研究对临床遣方用药有一定指导作用，为进一步揭示中药药对的合理性与科学性奠定基础，对促进中药新产品研创具有现实意义。结果两味中药在配伍煎煮后可有效改善莪术二酮、莪术醇和吉马酮的溶出，而莪术能使血瘀证模型组全血黏度降至正常大鼠水平，莪术醇在正常孕大鼠和血瘀证孕大鼠体内的药物浓度存在显著差异，血瘀证模型组的大鼠及其子鼠脑中的莪术二酮含量明显偏低，莪术、三棱合煎液对大鼠子宫肌瘤具有一定的作用，对子宫水肿结节等症状有明显改善作用。