DRD1基因多态性对前额叶皮层结构和功能组构及工作记忆调控机制的精细亚区尺度研究

The prefrontal cortex (PFC) is essential for working memory, the expression of dopamine D1 receptors (DRD1) in the prefrontal cortex is critical to working memory. DRD1 gene polymorphism can regulate the expression of dopamine D1 receptor. Early studies show that DRD1 gene polymorphism is closely related to many kinds of mental diseases and cognitive impairments. DRD1 gene polymorphism may affect the expression of the prefrontal dopamine D1 receptor and further regulate working memory performance. However, the specific neural mechanism is unclear. Our previous research has shown that the prefrontal cortex can be subdivided into different functional areas with distinct structural and functional connectivity. This study further intends to investigate the modulatory effect of DRD1 gene polymorphisms and haplotypes at the DRD1 3' end on the structural and functional organization of prefrontal subregions, and their relationship with working memory by using multimodality MRI technology in healthy adults. This project will help to understand the neural mechanism of DRD1 risk variant leading to working memory impairment, and to provide valuable clues for early identification, early intervention, and drug research for DRD1 risk allele carriers.

前额叶皮层是工作记忆的核心脑区，其内多巴胺D1受体的表达与工作记忆密切相关。DRD1基因多态性可以调控多巴胺D1受体的表达，早期研究发现它与多种精神疾病及认知功能损害密切相关。DRD1基因多态性可能通过影响前额叶多巴胺D1受体的表达进而对工作记忆行为进行调控，但其具体的神经机制尚不清楚。课题组前期工作基础表明，前额叶皮层可被细分为结构和功能连接均不同的功能亚区（2013-J Neurosci;2015-HBM）。本研究拟利用多模态磁共振成像技术，基于精细亚区分割技术和DRD1基因及其表达信息，系统研究DRD1基因多态性对健康青年人前额叶精细亚区结构和功能组构的特异性调控机制，探索DRD1基因多态性如何通过调控前额叶结构和功能从而影响工作记忆的通路机制。本研究将有助于理解精神疾病中DRD1风险基因造成工作记忆损害的神经机制，从而为DRD1风险基因携带者早期识别、早期干预提供重要线索。

DRD1基因多态性及多巴胺通路相关基因如何影响前额叶亚区结构及工作记忆的神经机制，及其与精神分裂症关系尚不清楚。本项目在前期研究基础上，建立了一套基于多模态脑连接信息的亚区分割方法；并从单基因水平到多基因水平探索DRD1基因多态性及多巴胺通路相关基因对前额叶亚区灰质体积及灰质体积共变的调控机制。.研究发现：.①在健康青年被试中，人脑扣带皮层功能亚区与解剖亚区之间具有很好的一致性。在正常老年被试中，基于静息态功能连接模式对辅助运动区进行亚区分割，发现中风后辅助运动区两个亚区具有不同的功能重塑特征，为后期的精准康复治疗提供理论依据。.②DRD1基因不同的SNP位点调控不同的前额叶亚区灰质体积，如rs4532、rs5326、rs11746641及rs265975风险携带组其右侧额上回前内侧部、左侧额上回背外侧部、右侧额上回背外侧部及左侧额下回岛盖部的灰质体积减小，但均无法通过严格的统计学校正（p<0.001, 未校正），且与工作记忆无显著相关性。其可能原因是样本量小或单个SNP位点的效应微弱，启示我们需进行多基因及全基因组关联分析。.③基于Allen Brain Atlas提供的多巴胺通路相关基因表达信息，发现右侧额上回背外侧部、右侧额中回、右侧额下回眶部及左侧额下回岛盖部灰质体积共变模式与多巴胺通路相关基因共表达模式密切相关，且上述前额叶亚区灰质体积共变模式在精神分裂症患者中有显著改变。其中DRD1基因表达在精神分裂症患者多巴胺通路相关基因表达差异中起重要作用，且在精神分裂症患者中有差异表达的基因与工作记忆密切相关。.本研究建立了基于多模态脑连接信息进行大脑皮层亚区分割方法，为理解脑疾病发生发展机理提供全新工具。同时将有助于明确DRD1基因多态性及多巴胺通路相关基因对前额叶亚区结构的调控机制及与其精神分裂症的关系。后续将进一步从全基因组水平、并结合环境因素探索影响前额叶亚区结构的神经机制，有助建立早期识别精神分裂症风险人群的影像遗传学及环境指标，进而为精神分裂症的早期诊断、早期治疗及相关药物的研发奠定理论基础。