舒张性心衰的生物力学机理研究

The pathophysiological mechanisms underlying diastolic heart failure remain uncertain such that there are no unambiguously diagnostic or therapeutic strategies. Although improved biomechanics of left ventricle (LV) is considered a cornerstone in the treatment of heart failure, its effects on diastolic heart failure are unknown. Hence, it is of significance to find the relationship between biomechanics and diastolic heart failure. Here, we will investigate biomechanical mechanisms of slow LV relaxation and elevated diastolic LV stiffness of diastolic heart failure relevant to cellular calcium, reactive oxygen species and cytoskeletal protein in cardiac myocytes. Moreover, we will develop an experimentally-validated multiscale and multiphysics model that integrates the beating heart with systemic and pulmonary circulation for the understanding of impaired ventricular–vascular coupling of diastolic heart failure. The present proposal has the potential to advance scientific knowledge in both basic and clinical studies of diastolic heart failure.

舒张性心衰具有心力衰竭的症状和体征，射血分数正常但舒张功能不全，患者的死亡率非常高。虽然生物力学因素在舒张性心衰的发生和发展过程中扮演着重要角色，但是，其生物力学机理至今不明。本项目聚焦舒张性心衰在临床上的三种重要表现：左心室舒张期主动松弛能力受损、左心室舒张期心肌僵硬度增加、心脏和血管系统动态耦合异常，在分子层面，分析心肌细胞钙超载和线粒体超氧炫异常对左心室舒张期主动松弛能力受损的影响；在细胞层面，研究细胞骨架蛋白表达异常调控左心室舒张期心肌僵硬度增加的力学生物学机制；在器官层面，基于心衰发生、发展过程中心肌和血管的力学环境改变，构建多尺度和多物理场的心脏动力学模型，分析心脏和血管系统动态耦合异常的力学机制，从三个层面深入揭示舒张性心衰的生物力学机理。本项目将为阐明舒张性心衰的病生理机制提供新的研究思路，为舒张性心衰的临床治疗提供新的理论依据。

本项目聚焦舒张性心衰患者在临床上的三种重要表现：左心室舒张期主动松弛能力受损、左心室舒张期心肌僵硬度增加、心脏和血管系统动态耦合异常，从分子、细胞、器官三个层面揭示舒张性心衰的生物力学机理。通过理论和实验相结合，我们成功验证了细胞浆内的钙超载是左心室舒张期主动松弛能力受损的主要诱因，细胞骨架蛋白的表达异常诱发左心室舒张期心肌僵硬度的增加，多尺度和多物理场交互作用失调诱导心脏和血管系统动态耦合异常的三个主要假设。在2018/01-2022/12项目执行期间，我们解决了项目提出的关键科学问题，阐明了舒张性心衰的生物力学机理，顺利实现项目研究目标，项目按照计划顺利执行。所有研究成果形成了26篇科学论文，并发表于国内外著名学术期刊之中；毕业硕士生7名，毕业博士生11名，出站博士后3名。1名博士生美国大学交流学习1.5年，多人次出国参加国际学术会议。谭文长、霍云龙等作为特邀编辑，主持了期刊《Frontiers Physiology》的“Computational Biomechanics for Ventricle-arterial Dysfunction and Remodeling in Heart Failure Volume I; Volume II”的两刊专辑。