寨卡病毒非结构蛋白NS1介导的炎症小体激活对病毒免疫逃逸的调控机制研究

Recently, Zika virus (ZIKV) infection became a global health emergency because of its worldwide outbreak and its association with microcephaly of newborns. Monocyte, which can cross tissue barriers, is considered as one of possible carriers assisting ZIKV dissemination to the fetus. However, it needs to be further investigated how ZIKV evades immune response and infects monocytes. In our previous study, ZIKV evolved several strategies to counter human innate antiviral responses through co-operation of multiple nonstructural proteins in nonimmune cells. Interestingly, ZIKV utilizes an entirely different strategy in monocytes. ZIKV enlarges the inflammasome response by stabilizing caspase-1 through it nonstructural protein NS1, while the activation of inflammasome is utilized by ZIKV to neutralize IFN antiviral response. In this study, we will further investigate the detail mechanism how ZIKV activates inflammasome to evade IFN antiviral response. By revealing the antagonistic system employed by ZIKV to manipulate the interplay between inflammasome and type I IFN signaling in monocytes, our study may shed light on the understanding of the life cycle of ZIKV and provide novel theoretical basis for immune therapy against ZIKV.

近年来，寨卡病毒（ZIKV）的频繁爆发及其导致的新生儿小头症引起社会广泛的重视。单核细胞因具有跨越组织屏障能力，被认为是携带ZIKV进入胎盘感染胚胎的“嫌疑者”之一。然而ZIKV逃逸宿主免疫并感染单核细胞的机制还尚未阐明。我们之前的研究在非免疫细胞中发现ZIKV非结构蛋白相互协作直接拮抗宿主抗病毒反应，并揭示了ZIKV逃逸宿主免疫的多种分子机制。然而我们发现ZIKV感染单核细胞时使用完全不同的策略：ZIKV能通过其非结构蛋白NS1稳定caspase-1扩大炎症小体激活，并利用炎症小体活化拮抗I型干扰素通路，间接地逃逸宿主抗病毒反应。在本项目中，我们将探讨ZIKV利用炎症小体活化逃逸宿主免疫的具体分子机制。本研究通过探究ZIKV介导的炎症小体激活与干扰素反应之间的互作，揭示ZIKV感染单核细胞的机制，并在加深对ZIKV生活周期了解的基础上，为临床干预与治疗ZIKV提供新的免疫治疗思路。

近年来，病毒引起的传染性疾病（如新冠病毒、登革病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒）在全球范围内频繁爆发，严重威胁人类的生命健康安全。固有免疫反应是人类机体抵御病毒入侵的第一道防线，在病毒入侵时发挥着关键性作用。然而病毒也进化出了各种各样逃逸宿主固有免疫反应的逃逸策略，了解病毒免疫逃逸机制对抗病毒药物开发具有重要启示作用。另一方面，机体内固有免疫反应失衡也会导致严重的后果，如系统性红斑狼疮，因此探究机体内的自我免疫调节也十分重要。然而，目前对于病毒逃逸宿主固有免疫的分子策略及机体自身免疫逃逸机制研究相对较少。在本项目的支助下，申请人首先从病毒免疫逃逸的角度，探究了寨卡病毒利用炎症小体逃逸宿主免疫的分子机制，并提出靶向炎症小体抑制寨卡病毒复制的治疗策略。同时，申请人揭示了新冠病毒免疫逃逸及促炎机制，为新冠病毒药物开发提供治疗靶点。相关研究成果申请人以共同第一作者分别发表于Signal Transduction and Targeted Therapy等国内外知名权威期刊。另一方面，申请人从机体免疫调节角度出发，探究泛素化及选择性自噬对固有免疫的动态调控机制，并揭示选择性自噬与固有免疫调节的紧密关系，相关研究以（共同）第一作者发表于Autophagy杂志，并先后参与两部自噬与免疫相关论著的章节编写。总的来说，在本项目资助下，申请人先后发表高水平论文（中科院一区，IF＞10）4篇，参与编写论著章节编写2部，并于广东免疫学年会进行口头汇报2次。申请人已基本完成项目指标，并达到项目目标。