两种乌桕属瑶药中Coumarinolignans型潜在AD治疗剂的快速发现及作用机制研究

Coumarinolignans are a rare group of natural products with significant biological activities. In our previous research, 13 coumarinolignans were isolated from Sapium discolor yielded in Guangxi, several compounds showed anti-neuroinflammation effect and quinone oxidoreductase 1 (NQO1) inducing activity significantly, which are therapy targets of Alzheimer's disease (AD). Based on our previous work, further investigation will be done in this project including: 1) discoverying more coumarinolignans by means of LC-MS and NMR methods. 2) evaluating the isolates' anti-AD activity targeting activated microglia and NQO1. 3) constructing the structure-activity relationships (SAR). 4) elucidating the mechanism of several active compounds. Based on obtaining novel coumarinolignans from the genus Sapium and evaluating their inhibiton of activated microglia and NQO1 inducing activity, this project could provide scientific supports for the discovery of potential anti-AD drugs, as well as to establish new foundation of chemical taxonomy for the genus Sapium.

Coumarinolignans是一类结构新颖、分布明确、生物活性显著的天然产物。我们的前期研究发现，广西产瑶药山乌桕中富含coumarinolignans，部分分离鉴定的coumarinolignans单体具有显著的抑制小胶质细胞过度活化和NQO1诱导的活性，是一类潜在的天然来源阿尔茨海默病（AD）治疗剂。在此基础上，本项目拟建立LC-MS和NMR联合快速辨识的方法，从乌桕和山乌桕中快速发现、富集结构类型多样的coumarinolignans，并以小胶质细胞活化和NQO1为靶点，系统评价这类成分的抗AD活性，建立构效关系。进一步选择活性显著的化合物进行初步的作用机制研究。本项目首次以从乌桕属植物中快速发现coumarinolignans为切入点，系统研究这类成分的抑制小胶质细胞活化和NQO1诱导活性，为新型潜在抗AD药物的研究提供基础，同时为大戟科乌桕属植物化学分类学提供新的依据。

Coumarinolignans是一类结构新颖、分布明确、生物活性显著的天然产物。我们的前期研究发现，广西产瑶药山乌桕中富含coumarinolignans，部分分离鉴定的coumarinolignans单体具有显著的抑制小胶质细胞过度活化和NQO1诱导的活性，是一类潜在的天然来源阿尔茨海默病（AD）治疗剂。在此基础上，我们利用活性跟踪分离，对山乌桕和乌桕的化学成分进行了研究，共分离鉴定了71个化合物，其中26个新化合物。经手性拆分后，得到27个香豆素并木脂素，包括16个新的香豆素并木脂素。我们测定了香豆素并木脂素、木脂素和香豆素对小胶质细胞活化的抑制作用，发现了31个活性化合物，包括11个活性香豆素并木脂素。对活性较好的化合物1（sapiumin A）进行了初步的作用机制研究，结果表明该化合物能显著抑制LPS诱导的小胶质细胞活化引起的多种炎症因子的表达；同时该化合物能显著抑制LPS诱导的小胶质细胞IκBα的磷酸化，阻断NF-κB的核转录。以上研究内容基本阐明了两种乌桕属植物抗神经炎症的物质基础，为发现潜在的AD治疗剂提供研究基础，同时为乌桕属植物的化学分类学提供依据。