多功能基协同的口服肽类药物设计及口服吸收研究

口服肽类药物设计一直是药物研究领域极具吸引力和挑战性的工作。本课题的前一个自然基金（30500629）通过把酶抑制剂的功能基引入到促性腺激素释放激素（LHRH）类似物中，得到了酶稳定性是先导化合物300多倍的化合物，且显示了口服活性，但口服生物利用度有待提高。在此基础上，本课题提出新的设计思路：进一步将吸收增强剂的功能基、两亲性基团及能增强主动转运的功能基等（能被载体蛋白识别并主动转运，如维生素等）引入同一个多肽分子上，在保持多肽原有生物活性的同时，多种功能基通过协同作用，在同一个多肽分子上同时实现提高水溶性、稳定性和透膜性，进而提高多肽口服吸收和生物利用度的目的。已合成部分含有酶抑制剂和维生素修饰的化合物，结果显示其透膜性和酶稳定性均明显提高。进一步的深入研究不仅有望得到全新结构的口服LHRH拮抗剂候选药物，产生良好的社会和经济效益，而且对其他口服多肽药物研究有重要的借鉴意义。

口服肽类药物设计一直是药物研究领域极具吸引力和挑战性的工作。本课题的前一个自然基金（30500629）通过把酶抑制剂的功能基引入到促性腺激素释放激素（LHRH）类似物中，得到了酶稳定性是先导化合物300多倍的化合物，且显示了口服活性，但口服生物利用度有待提高。在此基础上，本课题通过进一步将吸收增强剂的功能基、两亲性基团及能增强主动转运的功能基等（能被载体蛋白识别并主动转运，如维生素等）引入同一个多肽分子上，合成了设计合成了38个新结构的LHRH类似物，并评价了化合物对GnRH受体的拮抗作用，发现大部分化合物的拮抗活性与阳性对照Degarelix；人工肠液中的稳定性评价发现大部分化合物都比较稳定，在人工肠液中的半衰期都大于8小时。分别评价了新结构类似物在皮下注射给药和口服给药时对大鼠体内睾酮的抑制活性，发现所有的化合物在皮下注射给药时均可以将雄性大鼠体内的睾酮抑制并维持在去势水平，作用时间最长的可达20天。在所有已合成的化合物中，筛选到有口服活性的化合物5个。Caco-2细胞膜体外口服吸收评价发现，绝大多数化合物在Caco-2细胞系中均有较高的稳定性，以维生素修饰的LHRH类似物表现出较高的透膜能力；研究中还发现，化合物在水溶液中可自组装形成纳米尺寸的淀粉样纤维或囊泡，这种淀粉样纤维和囊泡能缓慢释放出多肽单体。且化合物的聚集形态与修饰氨基酸的立体位阻有关，立体位阻越小，化合物越易形成纤维状聚集体。化合物的自组装形态与口服给药的关系还有待研究。本课题的研究成果对今后多肽口服及缓释给药研究具有参考作用和借鉴意义。