PRDM16基因调控Wnt/ß-catenin影响TSH信号通路在乳头状甲状腺癌发生的作用机制

Thyoid cancer is the most popular endocrine malignant, which is the 7th cancer in women, and about 90% thyoid cancer is papillary thyroid cancer (PTC). Recently reasearches show high level thyroid stimulating hormone（TSH）causes higher risk of thyroid cancer. In our research, we confirm this phenomenon in Chinese patients. Unfortunately, the molecular mechanism of how TSH-cAMP pathway casused thyroid cancer was unclear,we find PRDM16,the co-activator of PPARGgene could casue PTC.The signal might be conducted in the pathway of PAX8-PPARG to Wnt/beta-catenin to TSH-G protein. In future study, we will analysis the change of function in these pathways because of the loss of PRDM16. Finally，our research will elucidate the mechanism of TSH-G protein pathway in the PTC and provide the expanlation for the clinical diagnose and treatment of PTC.

甲状腺癌是女性第7位常见的恶性肿瘤，乳头状甲状腺癌占其中的90%以上。近期研究发现，在甲状腺结节患者中，血清促甲状腺激素（TSH）升高是乳头状甲状腺癌的危险因素，但TSH通路如何诱导甲状腺滤泡细胞恶变的分子机制并不清楚。我们前期的研究发现，PPARG的共激活因子PRDM16的功能变化可导致乳头状甲状腺癌发生， 其可能信号通路是由PAX8-PPARG融合基因功能上调，引起下游Wnt/beta-catenin通路信号增强，最终引起受TSH通路信号持续增强。我们将进一步分析PRDM16基因的功能变化在不同分化阶段的甲状腺滤泡细胞中的动态表达情况及其对于甲状腺滤泡细胞、甲状腺肿瘤细胞生物学行为的影响，并深入研究PRDM16在甲状腺滤泡细胞及肿瘤细胞中对下游基因的调控，最终揭示TSH通路诱发乳头状甲状腺癌过程中的分子机制，为临床乳头状甲状腺癌的诊断和治疗提供理论依据。

PRDM16基因是具有PR结构域的锌指蛋白家族成员之一，可对肿瘤的发生发展起到作用。本课题组在前期工作基础上发现PRDM16基因在人甲状腺乳头状癌组织中低表达，且与人甲状腺乳头状癌原发灶腺外侵犯、淋巴结转移显著相关，是腺外侵犯的独立危险因素。在PTC细胞株中过表达PRDM16可以抑制肿瘤细胞的迁移和增殖能力。PRDM16基因过表达可抑制PTC细胞上皮-间充质转化过程。研究团队进一步利用RNA-sequencing技术筛选出PRDM16下游调控基因丙酮酸羧化酶PC，体内及体外实验均证实PRDM16过表达可以抑制PC表达水平，通过荧光素酶报告实验及CHIP实验发现PRDM16通过与PC启动子结合直接抑制其活性，为临床甲状腺乳头状癌的诊断和治疗提供理论依据。