弹性蛋白及糖胺聚糖稳定交联处理提高生物心脏瓣膜抗钙化性能研究

Bioprosthetic heart valves' calcification is a major factor of valve failure. Traditional bioprosthetic heart valves's calcification, cause valvular stenosis and insufficiency, greatly affect the normal duration of the valve. Currently many resolution strategies for bioprosthetic heart valves' calcification have been studied. However, with the application of transcatheter aortic valve replacement in young valvular disease people, the efficient use of the bioprosthetic heart valves have higher requirements. Heart valve structure as well as the main body of pericardial extracellular matrix mainly includes: collagen, elastin and glycosaminoglycans. Three kinds of structural integrity of the extracellular matrix and stability will all have impact on bioprosthetic heart valves' calcification. For bioprosthetic heart valves’ main composition of collagen, glutaraldehyde crosslinking treatment has been relatively well studied, but currently there are no good solutions for elastin and glycosaminoglycans degradation. Therefore, this project will focus on the development of elastin chemical crosslinking treatment as well as the stabilization of glycosaminoglycans theory and the preliminary feasibility study, potentially could further improve bioprosthetic heart valves’ calcification resistance property, extending the effective use of bioprosthetic heart valves’ life.

生物瓣膜钙化是生物瓣膜衰坏的主要因素。传统生物瓣膜在临床中因钙化原因，引起瓣膜的狭窄和关闭不全，极大的影响了瓣膜的有效使用年限。当前对于生物瓣抗钙化性能提升提出了很多解决策略，然而，随着经导管主动脉生物瓣置入术在年轻瓣膜疾病人群的推广应用，对于生物瓣膜的有效使用年限提出了更高的要求。心脏瓣膜组织结构以及心包膜当中主体细胞外基质主要包括：胶原蛋白、弹性蛋白以及糖胺聚糖等。三种结构性细胞外基质的完整性以及稳定性都将对生物瓣膜钙化的发生产生一定影响。针对生物瓣膜主体成分胶原蛋白的戊二醛交联处理技术目前已经比较成熟，但是对弹性蛋白以及糖胺聚糖降解的问题当前没有较好的解决方法。因此，本项目将集中于研究弹性蛋白的化学交联处理以及糖胺聚糖的降解抑制的基础理论以及前期可行性探索，潜在地有可能进一步提高生物瓣膜材料的抗钙化性能，延长生物瓣膜材料的有效使用年限。

瓣膜材料钙化是影响生物瓣膜使用寿命的重要因素。瓣膜在临床中因钙化引起瓣膜的狭窄和关闭不全，极大的影响了瓣膜的正常工作，这是业界亟待解决的重大课题。国内外对瓣膜的抗钙化问题进行了长期研究并取得了一些进展，但还是很难从根本上解决瓣膜的钙化问题，主要原因可能是对钙化机制认识不完整，现有的抗钙化技术只是针对了引发钙化的部分因素，导致抗钙化效果有限。我们认为生物瓣膜钙化机制主要包括：1）戊二醛醛基残留；2）弹性蛋白降解；3）糖胺聚糖降解；4)钙磷代谢失衡；5）类破骨细胞、类成骨细胞表型紊乱；6）残留细胞导致钙化结晶晶核形成；7）组织磷脂残留；8）异种组织免疫原性；9）内皮化困难等。我们的抗钙化策略主要针对弹性蛋白和糖胺聚糖的降解、钙磷代谢失衡关键因素。。我们发现采用茶多酚氯化铁组合处理生物瓣膜材料能有效实现细胞外基质组分-弹性蛋白的稳定交联从而实现抗钙化。使用了引入外源透明质酸/硫酸软骨素，同时采用偏磷酸钠交联的方法来增加糖胺聚糖的含量和稳定性。