纤维素-硅基杂化微球的制备及其在手性药物分离中的应用

Chiral chromatographic separation is a general technology to obtain the chiral drugs. Analytical columns made from cellulose derivatives have been widely used in the chiral drug analyses and separation. However, they are not suitable for the large scale production, since lower content of selectors in them, which are made by coating or bonding the selector onto the support. The objective of this proposal is to prepare hybrid cellulose-silica microspheres as CSPs, i.e., to devise the chiral cellulose silicane containing 3,5-dichlorophenylcarbamates, cross-linking with silicate esters through the sol-gel method combined with droplet microfluidics. The content of chiral selectors are greatly increased by increasing the ratio of cellulose silicane, therefore, the organic-inorganic hybrid microspheres prepared would have high chiral recognition, high content of chiral selectors, good mechanical strength, and uniform size. Through exploring the relationship of CSP properties with micro structure and compositions, the relationship between the content of chiral selectors, the parameters of microfluidics, chiral selectivities, and mechanical strength would be established. The main parameters to prepare the chiral hybrid CSPs would be obtained. The separation abilities of the CSPs are demonstrated by the separation of racemate drugs recorded by Chinese Phamacopoeia 2015 by HPLC and simulated moving bed chromatography. Thus, it is possible to obtain a new method to prepare hybrid cellulose-silica CSPs to be used in industrial chromatography.

手性色谱分离技术是制备手性药物的通用技术。由纤维素衍生物制成的分析柱已被广泛应用于手性药物的分析和分离中，但由于手性识别体含量低，不适用于大规模生产。本项目拟通过构建3,5-二氯苯基氨基甲酸酯衍生化纤维素手性有机硅烷单体，与硅酸酯衍生物单体进行交联杂化，并采用液滴微流控的方式形成粒径可控的乳状液滴，通过溶胶-凝胶法得到纤维素-硅基杂化微球。通过提高手性硅烷单体用量来提高纤维素衍生物手性识别体在微球中的含量，以此制备高手性识别能力、高手性识别体含量、良好机械强度、单分散且粒径可控的有机无机杂化硅球。通过研究各步参数变化与材料分离性能的内在关系，获得手性杂化填料可控制备的关键参数。在液相色谱和模拟移动床色谱上验证制备得到的纤维素-硅基杂化微球固定相对中国药典2015年版二部收载的消旋体药物的分离性能。通过本项目，可望发展出一种新型纤维素-硅基杂化手性固定相的制备方法，为工业应用奠定基础。

手性拆分技术是目前获取单一对映体的主要途径。目前手性拆分法中最有效、应用最广泛的就是色谱分离法，尤其是高效液相色谱法（HPLC），由于其快速性、可重复性、敏感性、温和的操作条件以及多样化的手性选择剂，在色谱拆分中占据了重要的地位。色谱分离法中最为关键的就是制备出价廉易得、良好手性识别性能、高载荷、较高机械性能和优良的传质性能的手性固定相（Chiral Stationary Phase, CSP）来实现制备规模甚至工业化的色谱分离。其中纤维素衍生物类手性固定相凭借原料价廉易得、上载量大、手性识别范围广等特点在色谱分离法中被广为应用。目前广泛采用的涂敷和键合方式的制备方法不符合制备高功能基密度手性识别材料的要求。该类固定相适合于分析和实验室少量制备用，不适合大规模制备用。.本项目以微晶纤维素为原料，通过衍生化反应，并用溶胶-凝胶法成功制备了含有3,5-二氯苯异氰酸酯衍生基团的纤维素衍生物-硅基杂化硅球，优化了制备条件。有机物含量达30%，平均粒径约3 μm，比表面积达502 m2/g。以七种典型的手性化合物为探针分子，评价其手性识别能力，以两种手性化合物1,2-二苯基环氧乙烷和2-苯基环己酮为底物评价其上载能力。结果表明，该杂化硅球有很好的机械强度，手性化合物拆分性能，以及耐有机溶剂的性能，可以作为手性色谱固定相。.以微晶纤维素为原料，通过衍生化反应，并用溶胶-凝胶法成功制备了含有4-甲基苯基氨基甲酸酯衍生基团的纤维素衍生物-硅基杂化硅球，优化了制备条件。有机物含量达63%，平均粒径约3 μm，比表面积达663 m2/g。机械强度良好，耐有机溶剂性能良好。.对以上两种杂化硅球的微流控制备方法进行了初步探索。颗粒的均匀度比普通方法有很大改善。.研究成果为新型手性固定相的工艺开发打下了基础。