肌动蛋白皮质层动态力学特性对细胞内吞纳米颗粒行为的调控机制研究

Based on traditional Brownian Dynamics framework and the Canham-Helfrich Hamiltonian theory Gao et al. used to study the cell-NPs interaction, this project will establishe a 3D Coarse-Graining endocytosis model to investigate the endocytosis of NPs into cell. The dynamic self-reorganizations of the actin cortex network are involved in the model. The influences of physical factors(such as interactions between the building blocks of cytoskeletal networks, hydrodynamic interactions), chemical factors(such as pH and cation concentrations) and biological factors (such as biological mediators and active forces) on the dynamic behaviors of actin cortex and the processes of endocytosis will be evaluated. Besides, the mechanisms behind the complex endocytosis pathways will be revealed. And all these efforts will provide scientific and theoretical support for understanding the complex regulatory mechanisms of endocytosis of NPs into heterogeneous cancer cells and developing high-efficiency NPs-based drug delivery system.

本项目针对细胞同纳米颗粒（NPs）的相互作用以及内吞NPs的过程，从物理—生物—化学多学科交叉耦合的角度出发，在高华健等人关于NPs-细胞膜相互作用研究的基础上，考虑细胞膜内凹过程中肌动蛋白皮质层的动态自重组和主动力行为，基于传统布朗动力学框架，建立细胞内吞NPs的三维动态粗粒化模型，研究温度、离子浓度、相关蛋白浓度等因素对肌动蛋白皮质层的微观超结构及其动态行为的影响，探索亚浓溶液耦合作用下肌动蛋白皮质层网络结构动态行为同细胞复杂内吞行为的内在关联，揭示细胞同NPs相互作用以及不同内吞通路背后的微观机制，分析具有非均匀特性的癌细胞内吞NPs的调控机制，为设计合成先进的NPs纳米药物提供理论基础。

纳米颗粒（NPs）作为靶向药物载体是未来药物体内输送的发展方向，NPs可以将治疗性药物分子高效地运输至靶向细胞，而内吞作用是细胞获得NPs的主要途径，影响靶向药物的吸收率和治疗效果。本项目针对细胞内吞NPs的过程，从物理—生物—化学多学科交叉耦合的角度出发，基于传统布朗动力学框架，建立细胞内吞NPs的动态粗粒化力学模型。首先，我们提出了一种基于共旋节点方法的细胞内吞模型，将传统有限元计算方法引入到了微观细胞内吞机制研究中，建立了考虑肌动蛋白网络-细胞膜耦合结构动态行为的粗粒化内吞模型，并验证了模型的有效性。其次，我们提出了肌动蛋白主动力模型，建立了细胞内吞NPs行为中肌动蛋白网络-细胞膜-纳米颗粒耦合结构动态行为的粗粒化计算方法，并研究了NPs的大小和肌动蛋白主动力对细胞内吞行为的影响。进一步，我们对癌细胞的细胞内吞行为进行了研究，发现对于特定的癌细胞，在靶向药物治疗中存在临界尺寸的纳米颗粒载体，能提高靶向药物在癌症治疗中的吸收率，同时减小靶向药物对正常细胞的毒副作用。然后，我们建立了网格蛋白介导的内吞行为中网格蛋白涂层动态生长的肌动蛋白主动力反馈生长模型，研究了NPs的大小、形状和刚度对细胞内吞行为的影响。最后，我们建立了亚浓溶液中肌动蛋白纤维动态生长的粗粒化布朗动力学模型，并成功模拟了模拟肌动蛋白纤维的动态生长和分枝过程。.本项目所建立的二维、三维细胞内吞作用和肌动蛋白网络动态生长的理论模型和计算方法，以及相关的内吞影响机制研究成果，一方面可以指导纳米制药领域中的靶向药物颗粒的设计，另一方面能够发展为综合考虑膜力学和肌动蛋白时空动力学的多尺度模型，更真实地揭示肌动蛋白皮质层的动态自重组对细胞内吞作用的调节机制。