基于聚合物功能化的磷酸钙纳米材料的基因和药物共传递研究

Calcium phosphate (CaP) has the properties of good biocompatibility and biodegradability. This program intends to prepare calcium phosphate with porous or hollow structures in solution phases by adjusting the reaction conditions and different kinds of surfacants. Then the CaP nanoparticles will be functionalized with thermo and pH sensitive block copolymer (poly(N-isopropylacrylamide)-co-poly(acrylic acid)) for the loading of gene (recombinant human tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (rhTRAIL)) and antitumor drug （Doxorubicin）. Folic acid will be then modified on the surface of the polymer functionlized CaP nanoparticles as targeting molecules.The targeted transport of gene and drug to cells can be realized by dual targeting strategy of TRAIL and folic acid, and the controlled release of drug in lesions can be achieved by adjusting pH and temperature. The effect of co-delivery of gene and antitumor drug on tumor cells and tissurs can be investigated via in vitro and in vivo experiments.

磷酸钙具有好的生物相容性和生物可降解性。本课题拟采用液相合成方法，通过反应条件、表面活性剂种类等的调控，制备具有多孔结构或空心结构的磷酸钙纳米粒子，并且用温度和pH敏感的嵌段共聚物对其功能化（如聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸）），用于负载基因（如重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体rhTRAIL）和抗肿瘤药物（如阿霉素）。在聚合物功能化的磷酸钙纳米粒子表面修饰靶向基团（如叶酸），通过TRAIL蛋白和靶向基团的双靶向机制实现基因和药物的靶向输送，且随着pH或温度的变化实现药物在病灶部位的可控释放。通过体外及在体实验验证该基因和药物共传递体系对于肿瘤细胞、肿瘤组织的治疗效果。

传统的化学疗法是治疗癌症最有效的手段之一，然而随着用药量的增多容易产生多药耐药性。基因及药物的共传递，使得药物和基因治疗产生协同效应，能有效增强基因表达，抑制其多药耐药性，降低药物的毒副作用，提高疗效。因此，寻找高效安全的基因和药物传递载体在基因治疗与药物控制释放方面具有重要的意义。磷酸钙具有较好的生物相容性和生物可降解性，因此发展pH响应的磷酸钙基可降解纳米载体具有非常重要的意义。本项目采用液相合成的方法，得到了pH响应的磷酸钙-二氧化硅复合材料，以此为载体，负载阿霉素，并通过自组装作用负载siRNA，用于基因沉默，作用于P糖蛋白过表达的白血病细胞，研究表明，药物和siRNA的协同作用有效地克服了K562/ADR细胞的多药耐药性。本项目进一步制备了透明质酸酶触发的基于摇铃型介孔氧化硅的药物载体，基于siRNA 与鱼精蛋白硫酸盐的胶体复合物的药物载体，级联适配体控制的基于生物可降解分子信封的药物载体等，通过基因沉默有效地克服了药物的多药耐药性，提高了抗癌药物的治疗效果。本项目在构建集成像、基因治疗、靶向给药、可控释放等功能于一体的可降解多功能纳米药物载体方面提供了坚实的研究基础。