QKI调控的miRNA对非小细胞肺癌发生，发展及转移的作用机制研究

Accumulated evidences indicate that microRNAs (miRNAs) play a crucial role in the pathogenesis of human cancers, and can function as biomarkers in certain type of cancers. Lung cancer is the second most common cancer and the leading cause of cancer-related death worldwide. Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for approximately 80% of all lung cancer. Despite advancements and improvements in surgical and medical treatments, the 5 years survival rate of lung cancer patients remains frustratingly poor. These facts indicate that how important it is to identify novel target molecules for the development of new anticancer therapies for human lung cancer. RNA-binding protein QKI, belongs to STAR family, plays tumor suppressive role in a number of cancers. Recently, it has been reported that expression of QKI was frequently down-regulated in NSCLC, and was associated with patient’s survival. However, the molecular mechanism of QKI in NSCLC remains poorly understood. Here, we aimed to identify QKI-regulated miRNAs, determine direct targets of miRNAs, and demonstrate their possible functional interactions in NSCLC pathogenesis. This study will help to identify novel biomarkers for early diagnosis of lung cancer and molecular targets for cancer therapy.

微小RNA(miRNA)与多种肿瘤的发生，发展和转移有密切关联，可作为诊断和治疗肿瘤的靶点。非小细胞肺癌（NSCLC）是死亡率最高的肺癌类型，虽然临床上治疗方法的不断改善提高了部分肺癌患者的治疗效果，但大多数患者的5年生存率仍然很低。因此，迫切需要深入的探讨肺癌发生，发展的分子机制，以及找出早期标志物和有效的治疗靶标。RNA结合蛋白QKI在许多恶性肿瘤中被认为是抑癌基因。前期研究发现，QKI在非小细胞肺癌中通常表达下调，它的下调与早期肺癌患者的生存期缩短密切相关，但其在非小细胞肺癌中的作用机制尚不完全清楚。因此，本项目拟找出QKI调控的miRNA，以miRNA为中介物系统的研究肺癌中QKI的抑癌分子机制。同时探讨QKI调控miRNA的机制，并分析miRNA和其靶基因在肺癌发病机制中的作用模式。本项目将为非小细胞肺癌的早期诊断和治疗提供新的生物标记和靶点。

在我国，肺癌的发病率和死亡率在恶性肿瘤中长期居于首位，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）最为普遍，占发病总数的85%以上。大多数恶性肿瘤有组织特异性微小RNA（miRNA）的表达。这些组织特异性miRNA的表达不仅在恶性肿瘤的发生、发展和转移过程中起关键作用，并且与肿瘤的分级、分期和预后相关。RNA结合蛋白QKI-5在NSCLC中是显性亚型，QKI-5的下调与早期肺癌患者的生存期间缩短密切相关。本研究发现了QKI-5调控的miRNA，miR-196b。miR-196b高表达在非小细胞肺癌组织，并与QKI-5的表达显著负相关。机制研究发现miR-196b促进非小细胞肺癌细胞的增殖、迁移和细胞周期进程通过抑制其靶基因GATA6和TSPAN12。裸鼠实验证明了TSPAN12的下调显著促进体内肿瘤生长，而GATA6的下调不影响体内肿瘤的生长，说明miR-196b诱导的体内肿瘤生长主要归因于TSPAN12的表达下调。我们还发现QKI-5通过结合miR-196b，影响其稳定性来调控miR-196b的表达。同时，miR-196b促进NSCLC进展通过靶向抑制FAS。NSCLC中下调的FAS促进IL6和磷酸化STAT3的表达通过激活NF-kB通路，提示靶向miR-196b/FAS/NFkB/IL6/STAT3通路可能是对非小细胞肺癌患者的有效的治疗策略。本项目揭示了QKI-5的新的抑癌功能通过调控miRNA，同时为非小细胞肺癌的早期诊断提供了新的候选标志物，并为治疗提供了有效的靶点。