TLR2-FcαR共激活致肠道CD103+树突状细胞功能转化在炎症性肠病发生中的作用及机制研究

Highly IgA-coated bacteria could trigger the development of inflammatory bowel disease (IBD), but it remains unclear how these bacteria drive the pathogenesis of IBD. Our preliminary data indicated that the function of intestinal dendritic cells (DCs) was regulated by microbiota. Meanwhile, TLR2-FcαR crosstalk significantly enhanced pro-inflammatory cytokine production, while decreased anti-inflammatory cytokine production by intestinal CD103+DCs. We therefore hypothesized that highly IgA-coated bacteria activated TLR2 and FcαR, thereby Syk phosphorylation was upregulated, and the downstream signaling was activated. Then CD103+DCs was transformed to inflammatory DCs from tolerogenic DCs, thereafter triggered the development of IBD. We will make use of in vitro CD103+DCs and human intestinal primary CD103+DCs to further investigate the functional conversion of intestinal CD103+DCs induced by TLR2-FcαR crosstalk. The downstream signaling of SHP-1、Syk、PI3K will be analyzed to uncover the underlying mechanism of TLR2-FcαR crosstalk. Human intestinal specimens and clinical data of IBD patients will be used to investigate the role of TLR2-FcαR crosstalk in IBD pathogenesis and development, thereby providing potential targets for IBD treatment.

高结合IgA的细菌参与炎症性肠病（IBD）的发生发展，但机制不清。我们的前期研究发现，肠道树突状细胞（DC）的功能受肠道菌群的调控，肠道CD103+DC表面TLR2与IgA Fc段受体FcαR共同激活后，分泌促炎因子能力增强，而分泌抑炎因子的能力减弱。因此提出假说，高结合IgA肠道细菌存在时，肠道CD103+DC表面TLR2与 FcαR可被共同激活，上调酪氨酸激酶Syk磷酸化，从而激活下游信号通路，诱导CD103+DC由耐受性DC转化为促炎性DC，进而参与IBD发生发展。本研究拟利用CD103+DC体外诱导模型及人肠道原代CD103+DC进一步研究TLR2-FcαR共同激活后对肠道CD103+DC的功能转化作用，并探索共激活后SHP-1、Syk、PI3K等下游信号的变化，揭示其作用机制。拟结合临床数据，利用IBD患者组织样本，分析该机制与IBD疾病状态之间的关系，为IBD治疗提供新靶点。

高结合IgA的细菌参与炎症性肠病（IBD）的发生发展，但机制不清。我们的前期研究发现，肠道树突状细胞（DC）的功能受肠道菌群的调控，肠道CD103+DC表面TLR2与IgA Fc段受体FcαR共同激活后，分泌促炎因子能力增强，而分泌抑炎因子的能力减弱。因此提出假说，高结合IgA肠道细菌存在时，肠道CD103+DC表面TLR2与 FcαR可被共同激活，上调酪氨酸激酶Syk磷酸化，从而激活下游信号通路，诱导CD103+DC由耐受性DC转化为促炎性DC，进而参与IBD发生发展。本研究拟利用CD103+DC体外诱导模型及人肠道原代CD103+DC进一步研究TLR2-FcαR共同激活后对肠道CD103+DC的功能转化作用，并探索共激活后SHP-1、Syk、PI3K等下游信号的变化，揭示其作用机制。拟结合临床数据，利用IBD患者组织样本，分析该机制与IBD疾病状态之间的关系，为IBD治疗提供新靶点。. 按照国家自然科学基金计划内容，完成了人组织和细胞系肠道CD103+体系的构建，完成了表型分析及功能分析，证实了证明TLR2 与 FcαR 同时激活后会诱导肠道CD103+DC 由耐受性DC 转为促炎性DC。通过对IBD 患者肠道炎症及非炎症组织活检或手术样本的研究，发现MicroRNA155可通过调控雌激素信号通路参与炎症性肠病的发生。通过MicroRNA155敲除鼠证明了microRNA155可促进肠道炎症的发生，参与炎症性肠病的发病机制，雌激素受体GPER1是其作用靶点。通过IBD患者肠道组织样本证明了雌激素受体GPER1具有抑制炎症，维持肠道免疫稳态的作用。. 本研究揭示了TLR2 与 FcαR 同时激活后会诱导肠道CD103+DC 由耐受性DC 转为促炎性DC从而导致炎症性肠病的发生，解释了高结合IgA的细菌参与IBD发生的机制。此外，本研究进一步研究了MicroRNA155在炎症性肠病发生发展中的作用，提出了microRNA155通过调控雌激素受体GPER1促进炎症性肠病的发生发展，揭示了DSS诱导的雌雄小鼠疾病严重程度差异的机制，为炎症性肠病的治疗提供了新的靶点。. 本研究将进一步研究TLR2 与 FcαR 同时激活后会诱导肠道CD103+DC 由耐受性DC 转为促炎性DC的机制，探索共激活后SHP-1、Syk、PI3K等下游信号的变化，