PK2调节血糖平衡的分子机制研究

Glucose homeostasis is the most important steady equilibrium in the body. Impaired glucose homeostasis may lead to many diseases or syndromes represented by diabetics. Therefore, a new direction for developing medical treatments that address type 2 diabetics have focused on how to identify the genes related to the regulation of blood glucose and study the regulatory mechanism in it. Prokineticin-2, a small molecular secretory protein, complexes with its receptor PKR1/2 to form a signal transduction system that regulates a series of biological functions inside the organism, including angiogenesis, biological rhythm, immigration of neural stem cells, pains, emotional reactions, ingestion, etc. However, its role in regulating glucose homeostasis has not yet been reported. It was found in preliminary studies that PK2 is a potential blood glucose regulator. This research project proposes to study the specific mechanism by which PK2 regulates glucose homeostasis, presumably accomplished by binding to its receptor PKR1/2 to give rise to changes in downstream signal transmission to regulate the secretion of insulin. Thus, the signal transduction that antagonizes PK2 possibly provides a new target for developing new diabetes medicines. For this regard, we propose to further study the potential therapeutic effect of the newly developed small molecular PK2 receptor antagonist on diabetics, thus providing theoretical and research bases for developing new diabetes drugs for treatment of type 2 diabetics.

血糖平衡是机体最为重要的稳态平衡，当这种平衡失调时，可导致人体出现以糖尿病为代表的多种疾病症状，因此，找到血糖调节相关基因并研究其调节机制是目前治疗2型糖尿病的新方向。前动力蛋白PK2是一种小分子分泌蛋白，与其受体PKR1/2形成的信号转导系统在生物体内调控了一系列生物学功能，包括血管生成、生物节律、神经干细胞迁移、疼痛、情绪反应以及摄食等，但其在调节血糖平衡方面的作用未见有报道。我们在前期的研究中发现PK2是一个潜在的血糖调节因子，本课题拟研究PK2具体血糖平衡调节机制，推测其可能是通过与其受体（PKR1/2）结合引起下游信号传递变化从而调节胰岛素的分泌来完成的，因此，拮抗PK2 的信号传递可能是一个新型糖尿病药物开发的靶位点；由此，我们拟进一步研究新开发的PK2 受体小分子拮抗剂对糖尿病的可能治疗作用，为开发新的2型糖尿病治疗药物提供理论依据和研究基础。

糖尿病是由于血糖调节障碍造成的内环境稳态失调引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱疾病。根据世卫组织的统计，目前中国糖尿病人群已占到中国成年人总数的1/10，且有持续扩大的趋势，如不加以控制，将会给健康和社会经济带来严重影响。因此，研究血糖调节的相关基因及其作用机制，对于进一步理解糖尿病的致病机理并对其治疗具有重要的意义。前动力蛋白PROK2是一种小分子分泌蛋白，与其受体PROKR1/2形成的信号转导系统在生物体内调控了一系列生物学功能，包括血管生成、生物节律、神经干细胞迁移、疼痛、情绪反应以及摄食等，但其在调节血糖平衡方面的作用未见有报道。本课题在前期研究中发现PROK2-/-基因敲除小鼠表现为显著低于正常水平的血糖浓度，揭示PROK2可能作为血糖平衡调节因子参与血糖平衡调节，但其具体调节机制尚不清楚。.本课题的研究内容主要集中在：1.研究了PROK2调节血糖平衡与胰岛素分泌之间的关系，我们构建了PROK2-/-小鼠，通过葡萄糖和胰岛素耐量试验确定了PROK2在血糖调节中胰岛素的作用。2.研究了PROK2调节血糖平衡的分子机制，通过cAMP和IP-One实验确定了PROK2是通过哪条信号通路来调控胰岛素分泌从而调节血糖的。3.合成了一系列阻断PROK2信号转导的小分子化合物，并从血糖及胰岛素水平证明了其有效性。.研究结果如下：1.发现在胰腺β细胞中PROK2是作为一个胰岛素反馈调节因子在血糖平衡中起作用的。2.发现PROK2是通过与PROKR1/PROKR2受体结合激活下游Gi信号通路完成对胰岛素分泌调节从而来调节血糖平衡的。3.合成了2个能有效阻断PROK2信号转导的小分子化合物，为下一步开发靶向治疗2型糖尿病药物提供研究基础。